实验动物与比较医学 ›› 2022, Vol. 42 ›› Issue (4): 342-350.DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2021.122
收稿日期:
2021-07-19
修回日期:
2021-11-17
出版日期:
2022-08-25
发布日期:
2022-09-01
通讯作者:
李利妹(1980—),女,博士,助理研究员,专业方向为小鼠模型及表皮干细胞的功能研究。E-mail:13601868653@163.com。ORCID:0000-0001-7027-4216作者简介:
盛哲津(1982—),男,硕士,高级实验师,研究方向:实验室管理与模式生物技术。E-mail:zhejinsheng@tongji.edu.cn
Zhejin SHENG1(), Limei LI2(
)(
)
Received:
2021-07-19
Revised:
2021-11-17
Published:
2022-08-25
Online:
2022-09-01
Contact:
LI Limei (ORCID: 0000-0001-7027-4216), E-mail: 13601868653@163.com摘要:
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是最常见的老年性神经退行性疾病之一,严重威胁着老年人的健康。目前被批准用于治疗AD的药物只能缓解AD的症状,不能治愈AD或阻止其恶化。近40年来,虽然AD的治疗方法层出不穷,包括阻止脑淀粉样蛋白沉积或清除已有淀粉样蛋白斑块的化合物,但是它们的临床疗效并不显著。因此,需要更多的基础和临床研究来深入探讨AD疾病生物学机制。实验动物模型不仅对AD发病机制的研究,还对AD药物的开发都非常重要。本综述从AD病理组织学特征和遗传因素出发,论述已有的AD动物模型以及其评价方法。
中图分类号:
盛哲津, 李利妹. 阿尔茨海默病动物模型的研究进展[J]. 实验动物与比较医学, 2022, 42(4): 342-350.
Zhejin SHENG, Limei LI. Research Progress in Animal Model of Alzheimer's Disease[J]. Laboratory Animal and Comparative Medicine, 2022, 42(4): 342-350.
模型类型 Model type | 举例 Example | 优点 Advantages | 缺点 Disadvantages |
---|---|---|---|
自然模型 Natural models | 老年猕猴 | 与人类的发育相似,自发地表现出明显的AD相关神经病变 | 造模时间长,且某些个体生殖能力低 |
遗传修饰模型 Genetically modified models | Tg2576 | 有β-淀粉样蛋白斑块、突触丧失及认知功能障碍 | 每个遗传模型不能显示所有AD相关基因的作用 |
诱导模型 Induced models | 脑室内β-淀粉样蛋白灌注 | 表现出部分AD特征,如胆碱能功能丧失 | 不能显示AD的所有典型特征 |
表1 三类阿尔茨海默病动物模型的优缺点
Table 1 Advantages and disadvantages of three types of Alzheimer's disease (AD) animal models
模型类型 Model type | 举例 Example | 优点 Advantages | 缺点 Disadvantages |
---|---|---|---|
自然模型 Natural models | 老年猕猴 | 与人类的发育相似,自发地表现出明显的AD相关神经病变 | 造模时间长,且某些个体生殖能力低 |
遗传修饰模型 Genetically modified models | Tg2576 | 有β-淀粉样蛋白斑块、突触丧失及认知功能障碍 | 每个遗传模型不能显示所有AD相关基因的作用 |
诱导模型 Induced models | 脑室内β-淀粉样蛋白灌注 | 表现出部分AD特征,如胆碱能功能丧失 | 不能显示AD的所有典型特征 |
模型名称 Name of model | 基因/小鼠类型 Type of gene/mouse | 神经病理学特征 Characteristics of neuoropathology | 行为/认知障碍 |
---|---|---|---|
PDAPP | APP* | 海马、大脑皮层胶质增生(3~4月龄),营养不良性神经突,海马的突触和树突减少 | 物体识别,空间记忆受损(3月龄),暗示条件恐惧反射受损(11月龄) |
APP V717I | APP* | Aβ斑块(10月龄),脑血管内淀粉样蛋白沉积(15月龄),淀粉样蛋白相关炎症,营养不良性神经突,过度磷酸化的Tau蛋白,无NFTs | 空间和非空间定向及记忆障碍(6月龄),焦虑/不安情绪加重(2月龄),多动症和攻击性 |
G2576 | APP* | Aβ斑块(6~9月龄),氧化脂质损伤、星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生(11~13月龄) | 空间学习、工作记忆和条件化情景恐惧受损(6月龄),认知功能进行性损伤(12月龄) |
APP23 | APP* | Aβ斑块(6月龄),过度磷酸化Tau,无NFTs,营养不良性神经突,海马CA1区神经元丢失,CAA | 空间记忆缺陷(3月龄),被动回避的记忆缺陷(25月龄) |
J20 (PDGF-APPSw, Ind) | APP* | Aβ斑块,营养不良性神经突,无NFTs,细胞减少丢失,突触的标志物减少,补体免疫反应增加 | 学习和记忆障碍(4月龄),多动,记忆缺陷(6月龄) |
5×FAD | APP*, PSEN1* | Aβ斑块(2月龄),胶质增生和突触变性,大脑皮层V区神经元丢失 | 记忆和暗示与关联条件恐惧受损(6月龄) |
APP (V717I) ×PS1 (A246E) | APP&, PSEN1* | 可溶性Aβ寡聚物(2月龄),Aβ斑块(6~9月龄),淀粉样蛋白相关炎症,CAA(8月龄),异常磷酸化Tau蛋白,营养不良性神经突,但无NFTs | 空间和非空间定向及记忆障碍(5月龄),联想学习障碍、多动症、焦虑和攻击性 |
APPswe/PSEN1dE9 (line 85) | APP*, PSEN1* | Aβ斑块(6月龄),神经元中度丢失(8~10月龄),无NFTs,突触标志物减少和补体免疫反应性增加 | 认知和情境记忆障碍(6月龄),空间学习障碍(12月龄),筑巢、挖洞等自发行为改变 |
Tg2576/Tau(P301L) (APPSwe-Tau) | APP*, MAPT* | Aβ斑块整个皮质、海马体和杏仁核(9月龄),星形细胞和小胶质细胞增多,CAA和NFTs(9~11月龄) | 运动障碍(4~6月龄) |
PLB1-triple (hAPP/hTau/hPS1) | APP&, MAPT&, PSEN1& | Aβ寡聚体,海马和皮质过度磷酸化Tau蛋白(6月龄),无明显NFTs,脑皮层代谢低下,基底前脑和腹中脑代谢活性增加 | 认知记忆和空间学习缺陷(5月龄),海马的结构可塑性受损 |
3×Tg | APP*, PSEN1*, MAPT* | Aβ斑块(6月龄),NFTs(12月龄),突触功能障碍,突触可塑性缺陷 | 记忆缺陷,暗示与关联条件恐惧受损(4~5月龄) |
hTau | mMAPT#, hMAPT* | NFTs(6月龄),NFTs和神经元丢失(15月龄) | 工作记忆和空间记忆的缺陷(12月龄) |
rTg (TauP301L) 4510 | MAPT* | 无NFTs和神经元丢失(4~6月龄) | 空间记忆减退和新物体识别障碍(1.5~4月龄),暗示与关联条件恐惧受损 |
APOE4 Knock-In§ | APOE$ | 大脑及血清中APOE水平显著高;禁食6 h后,血清胆固醇和三酰甘油升高 | 无数据 |
PS1£ | PSEN1* | 无严重的神经病理学异常(24月龄) | 记忆未受影响(24月龄) |
表2 15种常用的小鼠阿尔茨海默病遗传修饰模型
Table 2 15 common genetically modified mouse models of Alzheimer's disease (AD)
模型名称 Name of model | 基因/小鼠类型 Type of gene/mouse | 神经病理学特征 Characteristics of neuoropathology | 行为/认知障碍 |
---|---|---|---|
PDAPP | APP* | 海马、大脑皮层胶质增生(3~4月龄),营养不良性神经突,海马的突触和树突减少 | 物体识别,空间记忆受损(3月龄),暗示条件恐惧反射受损(11月龄) |
APP V717I | APP* | Aβ斑块(10月龄),脑血管内淀粉样蛋白沉积(15月龄),淀粉样蛋白相关炎症,营养不良性神经突,过度磷酸化的Tau蛋白,无NFTs | 空间和非空间定向及记忆障碍(6月龄),焦虑/不安情绪加重(2月龄),多动症和攻击性 |
G2576 | APP* | Aβ斑块(6~9月龄),氧化脂质损伤、星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生(11~13月龄) | 空间学习、工作记忆和条件化情景恐惧受损(6月龄),认知功能进行性损伤(12月龄) |
APP23 | APP* | Aβ斑块(6月龄),过度磷酸化Tau,无NFTs,营养不良性神经突,海马CA1区神经元丢失,CAA | 空间记忆缺陷(3月龄),被动回避的记忆缺陷(25月龄) |
J20 (PDGF-APPSw, Ind) | APP* | Aβ斑块,营养不良性神经突,无NFTs,细胞减少丢失,突触的标志物减少,补体免疫反应增加 | 学习和记忆障碍(4月龄),多动,记忆缺陷(6月龄) |
5×FAD | APP*, PSEN1* | Aβ斑块(2月龄),胶质增生和突触变性,大脑皮层V区神经元丢失 | 记忆和暗示与关联条件恐惧受损(6月龄) |
APP (V717I) ×PS1 (A246E) | APP&, PSEN1* | 可溶性Aβ寡聚物(2月龄),Aβ斑块(6~9月龄),淀粉样蛋白相关炎症,CAA(8月龄),异常磷酸化Tau蛋白,营养不良性神经突,但无NFTs | 空间和非空间定向及记忆障碍(5月龄),联想学习障碍、多动症、焦虑和攻击性 |
APPswe/PSEN1dE9 (line 85) | APP*, PSEN1* | Aβ斑块(6月龄),神经元中度丢失(8~10月龄),无NFTs,突触标志物减少和补体免疫反应性增加 | 认知和情境记忆障碍(6月龄),空间学习障碍(12月龄),筑巢、挖洞等自发行为改变 |
Tg2576/Tau(P301L) (APPSwe-Tau) | APP*, MAPT* | Aβ斑块整个皮质、海马体和杏仁核(9月龄),星形细胞和小胶质细胞增多,CAA和NFTs(9~11月龄) | 运动障碍(4~6月龄) |
PLB1-triple (hAPP/hTau/hPS1) | APP&, MAPT&, PSEN1& | Aβ寡聚体,海马和皮质过度磷酸化Tau蛋白(6月龄),无明显NFTs,脑皮层代谢低下,基底前脑和腹中脑代谢活性增加 | 认知记忆和空间学习缺陷(5月龄),海马的结构可塑性受损 |
3×Tg | APP*, PSEN1*, MAPT* | Aβ斑块(6月龄),NFTs(12月龄),突触功能障碍,突触可塑性缺陷 | 记忆缺陷,暗示与关联条件恐惧受损(4~5月龄) |
hTau | mMAPT#, hMAPT* | NFTs(6月龄),NFTs和神经元丢失(15月龄) | 工作记忆和空间记忆的缺陷(12月龄) |
rTg (TauP301L) 4510 | MAPT* | 无NFTs和神经元丢失(4~6月龄) | 空间记忆减退和新物体识别障碍(1.5~4月龄),暗示与关联条件恐惧受损 |
APOE4 Knock-In§ | APOE$ | 大脑及血清中APOE水平显著高;禁食6 h后,血清胆固醇和三酰甘油升高 | 无数据 |
PS1£ | PSEN1* | 无严重的神经病理学异常(24月龄) | 记忆未受影响(24月龄) |
造模方式Modeling method | 表型Phenotype |
---|---|
脑室内注射β-淀粉样蛋白 | 急性或慢性脑室内注射或海马内注射Aβ40、β42或FAB(亚铁淀粉样丁硫氨酸)引起学习和认知障碍 |
雌性大鼠去卵巢后海马区注射β-淀粉样蛋白片段25-35 | 短记忆和空间记忆功能恶化,皮质醇水平升高,并伴有葡萄糖、脂质和骨代谢异常,空腹胰岛素抵抗 |
脑室内注射链脲佐菌素 | 与AD相似的进行性记忆丧失 |
脑室内注射软海绵酸 | 脑室内注射软海绵酸14 d导致p-Tau和Aβ的增加,造成认知障碍 |
脑室内注射AF64A | 胆碱毒素选择性地降低乙酰胆碱、乙酰胆碱酯酶、胆碱乙酰转移酶、乙酰胆碱酯酶、钾离子水平,并可减少哇巴因刺激的乙酰胆碱酯酶释放水平 |
侧脑室注射192-IgG-saporin | 免疫毒素造成持续性损伤,造成胆碱能通路受损,出现认知障碍 |
鹅膏蕈氨酸和其他兴奋性毒素(NMDA、喹啉酸、红藻氨酸和奎司喹酸) | 单独使用兴奋性毒素或与Aβ联用可引起海马胆碱能神经元丢失,出现认知功能障碍 |
腹腔注射东莨菪碱 | 学习障碍 |
缺氧/中风 | 记忆障碍,血管性痴呆 |
表3 常用的阿尔茨海默病诱导模型
Table 3 Common intervention models of Alzheimer's disease (AD)
造模方式Modeling method | 表型Phenotype |
---|---|
脑室内注射β-淀粉样蛋白 | 急性或慢性脑室内注射或海马内注射Aβ40、β42或FAB(亚铁淀粉样丁硫氨酸)引起学习和认知障碍 |
雌性大鼠去卵巢后海马区注射β-淀粉样蛋白片段25-35 | 短记忆和空间记忆功能恶化,皮质醇水平升高,并伴有葡萄糖、脂质和骨代谢异常,空腹胰岛素抵抗 |
脑室内注射链脲佐菌素 | 与AD相似的进行性记忆丧失 |
脑室内注射软海绵酸 | 脑室内注射软海绵酸14 d导致p-Tau和Aβ的增加,造成认知障碍 |
脑室内注射AF64A | 胆碱毒素选择性地降低乙酰胆碱、乙酰胆碱酯酶、胆碱乙酰转移酶、乙酰胆碱酯酶、钾离子水平,并可减少哇巴因刺激的乙酰胆碱酯酶释放水平 |
侧脑室注射192-IgG-saporin | 免疫毒素造成持续性损伤,造成胆碱能通路受损,出现认知障碍 |
鹅膏蕈氨酸和其他兴奋性毒素(NMDA、喹啉酸、红藻氨酸和奎司喹酸) | 单独使用兴奋性毒素或与Aβ联用可引起海马胆碱能神经元丢失,出现认知功能障碍 |
腹腔注射东莨菪碱 | 学习障碍 |
缺氧/中风 | 记忆障碍,血管性痴呆 |
行为测试实验 Behavioral validation test | 测试的认知能力 Cognitive domains | 注释 Description |
---|---|---|
Morris水迷宫 Morris water maze | 空间参考记忆和工作记忆 | 根据在水箱外部学习到的视觉线索,测定大鼠或小鼠在装有不透明液体的圆形水箱中找到稳定平台的能力。找到这些平台所需的时间是衡量认知功能的主要指标。该模型是检测海马空间记忆缺陷最常见的行为测试方法之一 |
放射臂迷宫 Radial arm maze | 空间参考记忆和工作记忆 | 有6~8条手臂从中心空间放射出来的迷宫。其中一只手臂含有动物找到后可以得到的奖励食物 |
巴恩斯迷宫实验 Barnes maze | 空间参考记忆和工作记忆 | 圆形桌子边缘最多有20个圆孔,每个圆孔都有视觉提示,其中一个下方有一个“逃生箱”,啮齿动物可以通过桌面上相应的孔进入。由于啮齿动物对开放空间厌恶,此模型可以促使动物寻找逃生箱 |
场景恐惧实验 Cued and contextual fear conditioning | 空间参考记忆和背景记忆 | 将一个特定的无倾向性的条件刺激与一个厌恶的无条件刺激联系起来,让动物表现出条件反应。具体操作如下:啮齿动物被放置在一个调节室中,给予条件刺激(听觉线索)和厌恶的非条件刺激(电击);休息一段时间后,动物暴露在同一个调节室和一个不同形状的环境空间中,出现听觉线索,观察动物出现冻结行为的情况。冻结行为是一种常见的对恐惧情境的反应,可以作为恐惧记忆的衡量指标 |
新物体识别实验 Novel object recognition | 识别记忆 | 利用啮齿动物自发倾向于探索新物体的本能而建立模型。啮齿动物放置在测试空间探索并适应24 h后,在空间内等距放置两个相同的物体。第2天,这些动物被放在开阔的场地里,面对熟悉的物体和新奇的物体(高度和体积一致,但形状和外观不同),测试它们的长期识别记忆能力 |
表4 阿尔茨海默病动物模型的行为测试实验
Table 4 Behavioral validation tests for animal models of Alzheimer's disease (AD)
行为测试实验 Behavioral validation test | 测试的认知能力 Cognitive domains | 注释 Description |
---|---|---|
Morris水迷宫 Morris water maze | 空间参考记忆和工作记忆 | 根据在水箱外部学习到的视觉线索,测定大鼠或小鼠在装有不透明液体的圆形水箱中找到稳定平台的能力。找到这些平台所需的时间是衡量认知功能的主要指标。该模型是检测海马空间记忆缺陷最常见的行为测试方法之一 |
放射臂迷宫 Radial arm maze | 空间参考记忆和工作记忆 | 有6~8条手臂从中心空间放射出来的迷宫。其中一只手臂含有动物找到后可以得到的奖励食物 |
巴恩斯迷宫实验 Barnes maze | 空间参考记忆和工作记忆 | 圆形桌子边缘最多有20个圆孔,每个圆孔都有视觉提示,其中一个下方有一个“逃生箱”,啮齿动物可以通过桌面上相应的孔进入。由于啮齿动物对开放空间厌恶,此模型可以促使动物寻找逃生箱 |
场景恐惧实验 Cued and contextual fear conditioning | 空间参考记忆和背景记忆 | 将一个特定的无倾向性的条件刺激与一个厌恶的无条件刺激联系起来,让动物表现出条件反应。具体操作如下:啮齿动物被放置在一个调节室中,给予条件刺激(听觉线索)和厌恶的非条件刺激(电击);休息一段时间后,动物暴露在同一个调节室和一个不同形状的环境空间中,出现听觉线索,观察动物出现冻结行为的情况。冻结行为是一种常见的对恐惧情境的反应,可以作为恐惧记忆的衡量指标 |
新物体识别实验 Novel object recognition | 识别记忆 | 利用啮齿动物自发倾向于探索新物体的本能而建立模型。啮齿动物放置在测试空间探索并适应24 h后,在空间内等距放置两个相同的物体。第2天,这些动物被放在开阔的场地里,面对熟悉的物体和新奇的物体(高度和体积一致,但形状和外观不同),测试它们的长期识别记忆能力 |
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