卵巢储备功能减退动物模型的造模方法评价与分析

doi:10.12300/j.issn.1674-5817.2023.032

实验动物与比较医学 ›› 2023, Vol. 43 ›› Issue (4): 422-428.DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2023.032

卵巢储备功能减退动物模型的造模方法评价与分析

黄慧(), 邓亚胜, 梁天薇, 郑艺清, 范燕萍, 荣娜, 林江()()

广西中医药大学基础医学院, 南宁 530200

收稿日期:2023-03-07 修回日期:2023-06-05 出版日期:2023-08-25 发布日期:2023-08-25
通讯作者: 林江（1963—），女，博士，教授，博士生导师，研究方向：方剂组方原理、临床应用及实验研究。E-mail：1713552545 @qq.com。ORCID： 0009-0009-6182-2335
作者简介:黄慧（1998—），女，硕士研究生，研究方向：特色方剂的配伍及成药化研究。E-mail：1054889509@qq.com
基金资助:
全国高校黄大年式教师团队——广西中医药大学中西医基础课程教师团队(教育部教师函〔2022〕2号);广西一流学科建设项目——广西中医药大学中医学(桂教科研〔2022〕1号);广西中医药多学科交叉创新团队项目“中医药活性传承的广西海洋健康产业产品与装备创新团队”(GZKJ2302);广西中医药大学研究生教育创新计划项目“南珠蜂蜜液治疗卵巢储备功能下降的组方原理及作用机制研究”(YCSY2023001)

Evaluation and Analysis of Modeling Methods for Animal Models with Diminished Ovarian Reserve

Hui HUANG(), Yasheng DENG, Tianwei LIANG, Yiqing ZHENG, Yanping FAN, Na RONG, Jiang LIN()()

School of Basic Medical Sciences, Guangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanning 530200, China

Received:2023-03-07 Revised:2023-06-05 Published:2023-08-25 Online:2023-08-25
Contact: LIN Jiang (ORCID: 0009-0009-6182-2335), E-mail: 1713552545@qq.com

摘要/Abstract

摘要：

目的分析卵巢储备功能减退动物模型的造模特点，为卵巢储备功能减退动物模型制备的规范化提供参考。方法通过检索卵巢储备功能减退动物模型的相关文献，用Microsoft Excel 2010软件归纳文献中记载的实验动物种类、造模方法、造模周期、高频检测指标和阳性药物种类等，并通过NoteExpress软件对数据结果进行评价与分析。结果纳入符合标准的93篇卵巢储备功能减退动物模型相关文献，其中动物种类多选用SD大鼠（68次，73.12%），其次为C57BL/6小鼠（13次，13.98%）；造模方法多选用雷公藤制剂造模法（38次，40.86%），其次为环磷酰胺造模法（28次，30.11%）；高频检测指标为阴道脱落细胞学检测（93次，23.97%）、HE染色观察组织病理变化（72次，18.56%）；在含有阳性对照药物的64篇文献中，西药使用频数最多的是雌激素（50次，62.50%），中药以坤泰胶囊（2次，2.50%）用药频数最高。结论当前卵巢储备功能减退动物模型的建立多采用雷公藤制剂造模法和环磷酰胺造模法，模型动物常选取SD大鼠，能有效地提高实验效率；应综合卵巢组织病理、血清生化指标等多种检测结果进行模型评价。

关键词: 卵巢储备功能减退, 动物模型, 文献分析, 模型评价, 大鼠, 小鼠

Abstract:

Objective To analysis the modeling characteristics of diminished ovarian reserve (DOR) animal models, and provide the reference for the standardization of DOR animal models. Methods The research articles on DOR animal models were retrieved. Microsoft Excel 2010 software was used to summarize the experimental animal species, modeling methods, modeling cycles, high-frequency detection indexes and types of positive drugs documented in the literature, and the data results were evaluated and analyzed by NoteExpress software. Results A total of 93 research articles on DOR that met the criteria were enrolled. And it was found that, SD rat was the most frequently used animal type (68 times, 73.12%), followed by C57BL/6 mouse (13 times, 13.98%), while the tripterygium wilfordii treatment was the most frequently used modeling method (38 times, 40.86%), followed by the cyclophosphamide treatment (28 times, 30.11%) for DOR animal models. The high frequency detection indicators were vaginal exfoliation cytology detection (93 times, 23.97%) and HE staining to observe histopathological changes (72 times, 18.56%). Among these 64 research articles containing positive control drugs, the most frequently used western drug was estrogen (50 times,62.50%) and Chinese Traditional medicine was Kuntai capsules (2 times, 2.50%). Conclusions SD rats are mostly used to induce modeling in animal experiments on DOR through tripterygium wilfordii and cyclophosphamide, which can effectively improve the experimental efficiency. It is recommended to integrate the results of ovarian histopathology and serum biochemical indexes for model assessment.

Key words: Diminished ovarian reserve, Animal model, Literature analysis, Model evaluation, Rat, Mouse

中图分类号:

R-332

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图/表 2

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造模因素 Modeling factor	造模方法 Modeling method	模型原理 Models principle	造模周期 Modeling cycle	动物 Animal	药物剂量及使用频次 Dose/(mg·kg^-1)× frequency	造模总频次（占比） Total modeing frequency （percentage/%）
医源性 Iatrogenic	雷公藤制剂造模法	抑制卵泡颗粒细胞的活性,促使卵巢功能减退的发生^[6]	14～30 d	大鼠	50×28; 75×4; 55×2; 5×2; 75×1	38 (40.86)
	雷公藤制剂造模法	抑制卵泡颗粒细胞的活性,促使卵巢功能减退的发生^[6]	14～30 d	小鼠	40×1	38 (40.86)
	环磷酰胺造模法	环磷酰胺具有明显的卵巢毒性，可以严重影响卵巢的结构及细胞增殖，对卵巢产生不可逆性的损伤，导致卵巢原始卵泡减少，卵泡永久性闭锁^[7]	1～14次	大鼠	75×16; 90×1; 50×2; 50×1+8×1	28 (30.11)
				大鼠	75×16; 90×1; 50×2; 50×1+8×1
				小鼠	1.8×1
	顺铂造模法	顺铂对卵巢具有毒性作用，其主要损害卵巢皮质和颗粒细胞，诱导卵母细胞凋亡，导致卵泡数减少，加速卵泡闭锁^[8]	单次	大鼠	5×1	2 (2.15)
	顺铂造模法	顺铂对卵巢具有毒性作用，其主要损害卵巢皮质和颗粒细胞，诱导卵母细胞凋亡，导致卵泡数减少，加速卵泡闭锁^[8]	单次	小鼠	3×1	2 (2.15)
	环磷酰胺联合白消安	抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，对卵巢功能造成损伤^[9]	单次	小鼠	环磷酰胺12×1+白消安1.2×1	1 (1.08)
	连续超促排法	随着排卵周期的重复，消耗卵巢内始基卵泡数量，卵母细胞的数量显著减少，减少线粒体DNA的含量等^[10]	10个周期（3次注射为一个完整超排周期）	小鼠	孕马血清促性腺激素5×1+人绒毛膜促性腺激素5×1+前列腺素F_2α25×1^a	1 (1.08)
	氢化可的松造模法	卵巢皮质始基卵泡和各级卵泡稀少，正常形态的卵泡也较少，闭锁卵泡明显增多，细胞间隙增大^[11]	15 d	大鼠	20×1	1 (1.08)
环境 Environment	去氧乙烯基环己烯造模法	去氧乙烯基环己烯有特异性卵巢毒性，能够通过加速原始卵泡到初级卵泡的募集，降低抗米勒管激素的（AMH）表达水平^[12]	15 d	大鼠	80×4; 160×1	6 (6.45)
环境 Environment	去氧乙烯基环己烯造模法	去氧乙烯基环己烯有特异性卵巢毒性，能够通过加速原始卵泡到初级卵泡的募集，降低抗米勒管激素的（AMH）表达水平^[12]	15 d	小鼠	160×1	6 (6.45)
	双酚A造模法	双酚A暴露会影响卵泡的生长发育，降低卵母细胞的质量，干扰颗粒细胞类固醇激素的分泌，造成卵巢功能减退^[13]	每天1次，每周连续染毒5 d，共12周	大鼠	100×1	1 (1.08)
应激 Stress	不可预知性慢性应激	通过不可预知性慢性应激，使得动情周期延长，并造成卵巢和子宫的损伤，发现原始卵泡、窦前卵泡以及黄体的数量显著减少等^[14]	56 d	小鼠	/	3 (3.23)
自然老化 Natural aging	自然年龄老化动物模型法	随着年龄增大，卵泡数量急剧下降，卵泡闭锁加速，卵巢储备功能下降^[15]		小鼠	/	5 (5.38)
自然老化 Natural aging	自然年龄老化动物模型法	随着年龄增大，卵泡数量急剧下降，卵泡闭锁加速，卵巢储备功能下降^[15]		大鼠	/	5 (5.38)
复合因素造模 Multiple factors	序贯连续超排卵以及臭氧吸入	序贯连续超排卵消耗卵巢内始基卵泡数量，同时再结合强氧化剂，即臭氧吸入的方法，增加体内氧化应激压力，从而使卵泡质量降低^[16]	10个周期（3次注射为一个完整超排周期)	小鼠	孕马血清促性腺激素5×3+人绒毛膜促性腺激素5×3+前列腺素F_2α25×3+臭氧浓度2.8×3^ab	3 (3.23)
病证结合 Disease– syndrome combination	雷公藤多苷片联合慢性不可预知温和刺激法	具有肾虚肝郁倾向，可在一定程度上反映本病的临床特征^[17-18]	21 d	大鼠	50×1; 75×1	2 (2.15)
	半乳糖联合制动应激法	从动物的宏观表征中评价动物证候属性，说明颈背注射半乳糖联合制动应激可以制备肝郁脾虚型卵巢储备功能减退模型^[19]	14 d	小鼠	20 000×1	1 (1.08)
免疫性 Immune	免疫强化试剂	卵母细胞透明带形态异常是影响卵子质量的一个重要因素^[20]	14 d	小鼠	免疫试剂0.15×1; 免疫强化试剂0.15 ×1^c	1 (1.08)

造模因素 Modeling factor	造模方法 Modeling method	模型原理 Models principle	造模周期 Modeling cycle	动物 Animal	药物剂量及使用频次 Dose/(mg·kg^-1)× frequency	造模总频次（占比） Total modeing frequency （percentage/%）
医源性 Iatrogenic	雷公藤制剂造模法	抑制卵泡颗粒细胞的活性,促使卵巢功能减退的发生^[6]	14～30 d	大鼠	50×28; 75×4; 55×2; 5×2; 75×1	38 (40.86)
	雷公藤制剂造模法	抑制卵泡颗粒细胞的活性,促使卵巢功能减退的发生^[6]	14～30 d	小鼠	40×1	38 (40.86)
	环磷酰胺造模法	环磷酰胺具有明显的卵巢毒性，可以严重影响卵巢的结构及细胞增殖，对卵巢产生不可逆性的损伤，导致卵巢原始卵泡减少，卵泡永久性闭锁^[7]	1～14次	大鼠	75×16; 90×1; 50×2; 50×1+8×1	28 (30.11)
				大鼠	75×16; 90×1; 50×2; 50×1+8×1
				小鼠	1.8×1
	顺铂造模法	顺铂对卵巢具有毒性作用，其主要损害卵巢皮质和颗粒细胞，诱导卵母细胞凋亡，导致卵泡数减少，加速卵泡闭锁^[8]	单次	大鼠	5×1	2 (2.15)
	顺铂造模法	顺铂对卵巢具有毒性作用，其主要损害卵巢皮质和颗粒细胞，诱导卵母细胞凋亡，导致卵泡数减少，加速卵泡闭锁^[8]	单次	小鼠	3×1	2 (2.15)
	环磷酰胺联合白消安	抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，对卵巢功能造成损伤^[9]	单次	小鼠	环磷酰胺12×1+白消安1.2×1	1 (1.08)
	连续超促排法	随着排卵周期的重复，消耗卵巢内始基卵泡数量，卵母细胞的数量显著减少，减少线粒体DNA的含量等^[10]	10个周期（3次注射为一个完整超排周期）	小鼠	孕马血清促性腺激素5×1+人绒毛膜促性腺激素5×1+前列腺素F_2α25×1^a	1 (1.08)
	氢化可的松造模法	卵巢皮质始基卵泡和各级卵泡稀少，正常形态的卵泡也较少，闭锁卵泡明显增多，细胞间隙增大^[11]	15 d	大鼠	20×1	1 (1.08)
环境 Environment	去氧乙烯基环己烯造模法	去氧乙烯基环己烯有特异性卵巢毒性，能够通过加速原始卵泡到初级卵泡的募集，降低抗米勒管激素的（AMH）表达水平^[12]	15 d	大鼠	80×4; 160×1	6 (6.45)
环境 Environment	去氧乙烯基环己烯造模法	去氧乙烯基环己烯有特异性卵巢毒性，能够通过加速原始卵泡到初级卵泡的募集，降低抗米勒管激素的（AMH）表达水平^[12]	15 d	小鼠	160×1	6 (6.45)
	双酚A造模法	双酚A暴露会影响卵泡的生长发育，降低卵母细胞的质量，干扰颗粒细胞类固醇激素的分泌，造成卵巢功能减退^[13]	每天1次，每周连续染毒5 d，共12周	大鼠	100×1	1 (1.08)
应激 Stress	不可预知性慢性应激	通过不可预知性慢性应激，使得动情周期延长，并造成卵巢和子宫的损伤，发现原始卵泡、窦前卵泡以及黄体的数量显著减少等^[14]	56 d	小鼠	/	3 (3.23)
自然老化 Natural aging	自然年龄老化动物模型法	随着年龄增大，卵泡数量急剧下降，卵泡闭锁加速，卵巢储备功能下降^[15]		小鼠	/	5 (5.38)
自然老化 Natural aging	自然年龄老化动物模型法	随着年龄增大，卵泡数量急剧下降，卵泡闭锁加速，卵巢储备功能下降^[15]		大鼠	/	5 (5.38)
复合因素造模 Multiple factors	序贯连续超排卵以及臭氧吸入	序贯连续超排卵消耗卵巢内始基卵泡数量，同时再结合强氧化剂，即臭氧吸入的方法，增加体内氧化应激压力，从而使卵泡质量降低^[16]	10个周期（3次注射为一个完整超排周期)	小鼠	孕马血清促性腺激素5×3+人绒毛膜促性腺激素5×3+前列腺素F_2α25×3+臭氧浓度2.8×3^ab	3 (3.23)
病证结合 Disease– syndrome combination	雷公藤多苷片联合慢性不可预知温和刺激法	具有肾虚肝郁倾向，可在一定程度上反映本病的临床特征^[17-18]	21 d	大鼠	50×1; 75×1	2 (2.15)
	半乳糖联合制动应激法	从动物的宏观表征中评价动物证候属性，说明颈背注射半乳糖联合制动应激可以制备肝郁脾虚型卵巢储备功能减退模型^[19]	14 d	小鼠	20 000×1	1 (1.08)
免疫性 Immune	免疫强化试剂	卵母细胞透明带形态异常是影响卵子质量的一个重要因素^[20]	14 d	小鼠	免疫试剂0.15×1; 免疫强化试剂0.15 ×1^c	1 (1.08)

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卵巢储备功能减退动物模型的造模方法评价与分析

Evaluation and Analysis of Modeling Methods for Animal Models with Diminished Ovarian Reserve

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