复发性流产动物模型特点评价与应用分析

doi:10.12300/j.issn.1674-5817.2024.013

实验动物与比较医学 ›› 2024, Vol. 44 ›› Issue (4): 393-404.DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2024.013

复发性流产动物模型特点评价与应用分析

丁天送¹, 谢京红¹()(), 杨斌¹, 李河桥¹, 乔一倬¹, 陈心如², 田纹凡², 李佳佩², 张婉怡³, 李帆旋¹

^1.中国中医科学院西苑医院, 北京 100091
^2.北京中医药大学研究生院, 北京 100029
^3.北京市海淀区苏家坨镇社区卫生服务中心, 北京 100194

收稿日期:2024-01-22 修回日期:2024-06-05 出版日期:2024-09-06 发布日期:2024-08-25
通讯作者: 谢京红（1967—），博士，主任医师，教授，博士研究生导师，研究方向：中医药防治女性生殖内分泌疾病。E-mail： jinghongxie2012@163.com。ORCID：0009-0005-4584-1609
作者简介:丁天送（1996—），女，博士研究生在读，研究方向：中医药防治女性生殖内分泌疾病。E-mail: dts961025@163.com
基金资助:
中国中医科学院科技创新工程课题“补肾助孕方改善薄型子宫内膜治疗复发性流产的疗效特色研究”(CI2021A02408)

Characteristics Evaluation and Application Analysis on Animal Models of Recurrent Spontaneous Abortion

DING Tiansong¹, XIE Jinghong¹()(), YANG Bin¹, LI Heqiao¹, QIAO Yizhuo¹, CHEN Xinru², TIAN Wenfan², LI Jiapei², ZHANG Wanyi³, LI Fanxuan¹

^1.Xiyuan Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100091, China
^2.Graduate School of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China
^3.Sujiatuo Town Community Health Service Center, Haidian District, Beijing 100194, China

Received:2024-01-22 Revised:2024-06-05 Published:2024-08-25 Online:2024-09-06
Contact: XIE Jinghong (ORCID: 0009-0005-4584-1609), E-mail: jinghongxie2012@163.com

摘要/Abstract

摘要：

目的总结目前国内外复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）动物模型的特点并进行评价，为RSA模型的标准化制备提供参考和指导。方法在中国知网、万方、维普、PubMed、Web of Science数据库中以“复发性流产”等和“动物模型”为并列主题词，检索建库至2024年1月20日的RSA动物实验性文献，共收集相关文献1 411篇。从RSA动物模型构建方法及要素、RSA动物模型的造模过程及结果评定、RSA动物模型用于药理药效学研究等方面进行总结，并建立Excel表进行系统分析和讨论。结果筛选后共获得符合标准的实验性研究文献138篇。构建RSA动物模型时，西医动物模型中，免疫型模型最为广泛（96.92%），且以Clark模型为主（92.31%）；中医模型中，肾虚-黄体抑制-病证结合型占70.00%，肾虚血瘀型占20.00%，虚热证型占10.00%。大部分动物周龄选择在6～8周龄（33.86%）和8周龄（32.28%）。动物合笼时间多选在合笼日18∶00。81.03%的文献仅合笼后次日对动物有无形成阴栓进行1次检查，几乎均在次日上午检查，具体时间8∶00排名靠前（17.02%）。最常用的受试药物给药周期是妊娠后连续灌胃14 d。受试药种类中，西药受试药以蛋白类药物为主（29.17%），中药受试药以中药汤剂为主（81.11%）。指标检测方法多为肉眼胚胎观察（22.54%）、蛋白质印迹（15.96%）、PCR（13.58%）、ELISA（12.91%）、苏木精-伊红（hematoxylin and eosin，HE）染色（10.80%）和免疫组织化学（9.39%）等。结论由于RSA病因繁杂，针对不同病因应构建相应的动物模型。西医模型构建时多选用Clark模型，中医模型构建时以肾虚-黄体抑制-病症结合模型为主。RSA动物模型在相关研究中应用广泛，但需要加强系统性评价。

关键词: 复发性流产, 动物模型, 模型特点, 模型评价

Abstract:

Objective To summarize and evaluate the characteristics of current recurrent spontaneous abortion (RSA) animal models at home and abroad, and to provide reference and guidance for the standardized preparation of RSA models. Methods "Recurrent spontaneous abortion" and "animal model" were used as co-keywords in CNKI, Wanfang, VIP, PubMed and Web of Science databases to search the RSA animal experimental literature, covering the period up to January 20, 2024, and a total of 1 411 articles were collected. The analysis focused on construction methods and essential elements of RSA animal models, the modeling process and result evaluation, as well as the application of these models in pharmacological and pharmacodynamic research. An Excel table was established for systematic analysis and discussion. Results A total of 138 experimental studies were obtained after screening. In constructing RSA animal models, immunological models were the most widely used in Western medicine (96.92%), with the Clark model being the main one (92.31%). In traditional Chinese medicine (TCM) models, 70.00% were kidney deficiency-luteal inhibition-syndrome combination models, 20.00% were kidney deficiency and blood stasis models, and 10.00% were deficiency-heat syndrome models. Most animals were selected at 6-8 weeks (33.86%) and 8 weeks (32.28%) of age. The majority of animals were paired for mating at 18:00 on the day of cage pairing. In 81.03% of literatures, vaginal plugs were checked once the following morning, with 8:00 being the most common time (17.02%). The most commonly used drug administration cycle was 14 days of continuous gavage after pregnancy. Among the tested drugs, Western drugs were mainly protein-based (29.17%), while TCM drugs were mainly TCM decoction (81.11%). The most frequently used methods for detecting indicators included visual observation of embryos (22.54%), western blot (15.96%), PCR (13.58%), ELISA (12.91%), HE staining (10.80%) and immunohistochemistry (9.39%). Conclusion The etiology of RSA is complex, and corresponding animal models should be established based on different etiologies. Clark model is commonly used in the construction of Western medicine model, while the kidney deficiency-luteal inhibition-syndrome combination model is predominant in TCM. RSA animal model is widely used in related research, but systematic evaluation needs to be strengthened.

Key words: Recurrent spontaneous abortion, Animal model, Model characteristics, Model evaluation

中图分类号:

R714.21

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图/表 7

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模型分类 Model classifications	动物品种品系 animal strains	文献频数（百分比/%） Frequency (Percentage /%)	造模方法 Modeling methods
西医模型 Western medicine model	CBA/J小鼠（♀）×DBA/2小鼠（♂）	120 （92.31）	无需药物干预，成功妊娠即成模
	BALB/c小鼠（♀）×BALB/c小鼠（♂）	4 （3.08）	子宫或腹腔注射β2-GP1
	Swiss白化小鼠（♀）×Swiss白化小鼠（♂）	2 （1.54）	腹腔注射LPS
	SD大鼠（♀）×SD大鼠（♂）	1 （0.77）	皮下注射溴隐亭
	C57BL/6小鼠（♀）×C57BL/6小鼠（♂）	1 （0.77）	腹腔注射LPS
	CBA/J小鼠（♀）×CBA/J小鼠（♂）	1 （0.77）	尾静脉注射JL-1
	SD大鼠（♀）×SD大鼠（♂）	1 （0.77）	皮下注射aCL-IgG
中医病证结合模型 TCM disease and syndrome combination model	SD大鼠（♀）×SD大鼠（♂）	7 （70.00）	羟基脲灌胃+米非司酮灌胃（肾虚-黄体抑制）
	CBA/J小鼠（♀）×BALB/c小鼠（♂）	2 （20.00）	羟基脲灌胃+肾上腺素皮下注射（肾虚血瘀）
	CBA/J小鼠（♀）×DBA/2小鼠（♂）	1 （10.00）	附子、干姜、肉桂溶液灌胃（虚热）

模型分类 Model classifications	动物品种品系 animal strains	文献频数（百分比/%） Frequency (Percentage /%)	造模方法 Modeling methods
西医模型 Western medicine model	CBA/J小鼠（♀）×DBA/2小鼠（♂）	120 （92.31）	无需药物干预，成功妊娠即成模
	BALB/c小鼠（♀）×BALB/c小鼠（♂）	4 （3.08）	子宫或腹腔注射β2-GP1
	Swiss白化小鼠（♀）×Swiss白化小鼠（♂）	2 （1.54）	腹腔注射LPS
	SD大鼠（♀）×SD大鼠（♂）	1 （0.77）	皮下注射溴隐亭
	C57BL/6小鼠（♀）×C57BL/6小鼠（♂）	1 （0.77）	腹腔注射LPS
	CBA/J小鼠（♀）×CBA/J小鼠（♂）	1 （0.77）	尾静脉注射JL-1
	SD大鼠（♀）×SD大鼠（♂）	1 （0.77）	皮下注射aCL-IgG
中医病证结合模型 TCM disease and syndrome combination model	SD大鼠（♀）×SD大鼠（♂）	7 （70.00）	羟基脲灌胃+米非司酮灌胃（肾虚-黄体抑制）
	CBA/J小鼠（♀）×BALB/c小鼠（♂）	2 （20.00）	羟基脲灌胃+肾上腺素皮下注射（肾虚血瘀）
	CBA/J小鼠（♀）×DBA/2小鼠（♂）	1 （10.00）	附子、干姜、肉桂溶液灌胃（虚热）

年龄 Age	文献频数/次（小鼠/大鼠） Frequency/times (mouse/rat)	百分比/%（小鼠/大鼠） Percentage /% (mouse/rat)
6～8周龄 6～8 weeks old	43 （40/3）	33.86 （31.50/2.26）
8周龄 8 weeks old	41 （40/1）	32.28 （31.50/0.79）
8～10周龄 8～10 weeks old	28 （27/1）	22.05 （21.26/0.79）
≥10周龄 ≥10 weeks old	8 （7/1）	6.30 （5.51/0.79）
10～12周龄 10～12 weeks old	3 （2/1）	2.26 （1.57/0.79）
8～12周龄 8～12 weeks old	3 （3/0）	2.26 （2.26/0）
9～11周龄 9～11 weeks old	1 （1/0）	0.79 （0.79/0）

年龄 Age	文献频数/次（小鼠/大鼠） Frequency/times (mouse/rat)	百分比/%（小鼠/大鼠） Percentage /% (mouse/rat)
6～8周龄 6～8 weeks old	43 （40/3）	33.86 （31.50/2.26）
8周龄 8 weeks old	41 （40/1）	32.28 （31.50/0.79）
8～10周龄 8～10 weeks old	28 （27/1）	22.05 （21.26/0.79）
≥10周龄 ≥10 weeks old	8 （7/1）	6.30 （5.51/0.79）
10～12周龄 10～12 weeks old	3 （2/1）	2.26 （1.57/0.79）
8～12周龄 8～12 weeks old	3 （3/0）	2.26 （2.26/0）
9～11周龄 9～11 weeks old	1 （1/0）	0.79 （0.79/0）

造模过程评定项目 Molding process assessment item	时间或次数 Time or frequency	文献频数（小鼠/大鼠） Frequency (mouse/rat)	百分比/%（小鼠/大鼠） Percentage /% (mouse/rat)
合笼交配时间 Cage mating	交配日18:00	6 （6/0）	60.00 （60.00/0）
	交配日20:00	2 （2/0）	20.00 （20.00/0）
	交配日17:00	1 （1/0）	10.00 （10.00/0）
	交配日晚上	1 （1/0）	20.00 （20.00/0）
阴栓检查频次 Frequency vaginal plug examination	合笼后每日1次	47 （42/5）	81.03 （72.41/8.62）
阴栓检查频次 Frequency vaginal plug examination	合笼后每日2次	11 （8/3）	18.97 （13.79/5.17）
阴栓检查时间 Vaginal plug examination time	次日清晨	13 （11/2）	27.66 （23.40/4.26）
	次晨	8 （8/0）	17.02 （17.02/0）
	次日8:00	8 （8/0）	17.02 （17.02/0）
	次日早晨	7 （5/2）	14.89 （10.64/4.26）
	仅提及每日1次	2 （2/0）	4.26 （4.26/0）
	次日5:00-6:00	1 （1/0）	2.13 （2.13/0）
	次日6:00	1 （1/0）	2.13 （2.13/0）
	次日6:00-7:00	1 （1/0）	2.13 （2.13/0）
	次日7:00	1 （1/0）	2.13 （2.13/0）
	次日8:30	1 （1/0）	2.13 （2.13/0）
	次日10:00	1 （1/0）	2.13 （2.13/0）
	次日9:00-11:00	1 （1/0）	2.13 （2.13/0）
	次日早晨	1 （1/0）	2.13 （2.13/0）
	次日上午	1 （0/1）	2.13 （2.13/0）
	次日8:00和14:00	5 （1/0）	45.45 （45.45/0）
	次日8:00和15:00	1 （1/0）	9.09 （9.09/0）
	次日早晚7:00	1 （1/0）	9.09 （9.09/0）
	次日早晚8:00	1 （1/0）	9.09 （9.09/0）
	次日早晚9:00	1 （1/0）	9.09 （9.09/0）
	次日早、晚	1 （1/0）	9.09 （9.09/0）
	仅提及每日2次	1 （1/0）	9.09 （9.09/0）

复发性流产动物模型特点评价与应用分析

Characteristics Evaluation and Application Analysis on Animal Models of Recurrent Spontaneous Abortion

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序号 No.	检测方法（指标） Type of detection method (detection index)	频数（百分比/%） Frequency (Percentage/%)
1	胚胎肉眼观察（胚胎吸收率、流产率等）	96 （22.54）
2	蛋白质印迹（TGF-β1、PI3K、PKB等）	68 （15.96）
3	PCR（HK2、PKM2、LDHA mRNA等）	59 （13.85）
4	ELISA（IFN-γ、IL-10、IL-1β、TNF-α等）	55 （12.91）
5	HE染色（母胎界面滋养细胞形态等）	46 （10.80）
6	免疫组织化学（TGF-β1、PI3K、PKB）	40 （9.39）
7	流式细胞术（CD4^＋、CD25^＋、Treg 细胞计数等）	31 （7.28）
8	免疫荧光（iNOS、IL-6、TNF-α、Arg-1等）	11 （2.58）
9	脏器指数（脾脏、胸腺、子宫等）	3 （0.70）
10	双荧光素酶实验（miR-187和VEGF靶向关系等）；质谱检测（蜕膜蛋白质组）；生殖力指标（每窝产仔数，鼠仔出生体重等）；磷酸化检测（STAT1、STAT3、STAT6）	2 （0.47）
11	硝酸还原酶法检测（NO）；TUNEL荧光检测（蜕膜组织细胞凋亡）；双向电泳（蜕膜蛋白质组）；乳酸脱氢酶比色法（HK、PK、LDH酶活性检测）；Label-free蛋白质组学（胎盘组织）；免疫金-电镜分析（TTP）；功能活性测定；血细胞计数（PLT）；凝血检查（APTT、PT、FIB）	1 （0.23）

受试药种类 Tested drugs	频数/次（小鼠/大鼠） Frequency (mouse/rat)	百分比/%（小鼠/大鼠） Percentage /% (mouse/rat)
受试西药Western drugs tested
蛋白（环孢素A、IVIG等）	7 （7/0）	29.17 （29.17/0）
细胞（Treg、间充质干细胞等）	6 （6/0）	25.00 （25.00/0）
西药（二甲双胍、普伐他汀等）	4 （2/2）	16.67 （8.33/8.33）
转染miRNA（miR-24、146、203）	3 （3/0）	12.50 （12.50/0）
因子（IL-7、CXCL12/CCL2/RANTES）	2 （2/0）	8.33 （8.33/0）
化工试剂（二氧化硅颗粒）	1 （1/0）	4.17 （4.17/0）
西药化合物（SR9009）	1 （1/0）	4.17 （4.17/0）
受试中药 Chinese medicine tested
中药汤剂（寿胎丸、泰山磐石散等）	73 （67/6）	81.11 （74.44/6.67）
中药化合物（黄芩苷、丹参酮ⅡA等）	12 （10/2）	13.33 （11.11/2.22）
中药水煎液（味数≤2）（黄芩、白术等）	4 （4/0）	4.44 （4.44/0）
中成药（孕康口服液）	1 （1/0）	1.11 （1.11/0）

给药方式 Mode of administration	给药时间 Time of administration	频数（小鼠/大鼠） Frequency (mouse/rat)	百分比/%（小鼠/大鼠） Percentage /% (mouse/rat)
单次给药Single-dose	妊娠后第4天	2 （2/0）	28.57 （28.57/0）
	妊娠后第1天	1 （1/0）	14.29 （14.29/0）
	合笼前第21天	1 （1/0）	14.29 （14.29/0）
	妊娠第4.5天	1 （1/0）	14.29 （14.29/0）
	妊娠后第7.5天	1 （1/0）	14.29 （14.29/0）
	妊娠后第15.5天	1 （1/0）	14.29 （14.29/0）
连续多次给药 Continuous multiple dose	妊娠后连续14 d	43 （41/2）	42.57 （40.59/1.98）
	妊娠后连续15 d	12 （11/1）	11.88 （10.89/0.99）
	合笼前至妊娠后持续给药	11 （11/0）	10.89 （10.89/0）
	妊娠后连续12 d	7 （7/0）	6.93 （6.93/0）
	妊娠后连续9 d	4 （4/0）	3.96 （3.96/0）
	妊娠后连续16 d	4 （4/0）	3.96 （3.96/0）
	合笼前给药	4 （4/0）	3.96 （3.96/0）
	妊娠后连续8 d	3 （3/0）	2.97 （2.97/0）
	妊娠后连续7 d	2 （2/0）	1.98 （1.98/0）
	妊娠后连续5 d	2 （2/0）	1.98 （1.98/0）
	妊娠后连续10 d	1 （1/0）	0.99 （0.99/0）
	妊娠后连续11 d	1 （0/1）	0.99 （0.99/0）
	妊娠后第4～6天	1 （1/0）	0.99 （0.99/0）
	妊娠后第4～8天	1 （1/0）	0.99 （0.99/0）
	妊娠后第4～9天	1 （1/0）	0.99 （0.99/0）
	妊娠后第5～14天	1 （1/0）	0.99 （0.99/0）
	妊娠后第7～15天	1 （0/1）	0.99 （0.99/0）
	交配前及妊娠第6～9天	1 （1/0）	0.99 （0.99/0）
	妊娠后第2～6周	1 （1/0）	0.99 （0.99/0）
间隔给药 Intermittent administration	合笼前腹腔注射给药，biw，共4周	1 （1/0）	16.67 （16.67/0）
	妊娠后尾静脉注射，q2d，共3次	1 （1/0）	16.67 （16.67/0）
	妊娠第0天腹腔注射，q3d，共5次	1 （1/0）	16.67 （16.67/0）
	妊娠第8天和第12天尾静脉注射	1 （1/0）	16.67 （16.67/0）
	妊娠第4.5、6.5、8.5天腹腔注射	1 （1/0）	16.67 （16.67/0）
	合笼时尾静脉注射1次，q3d，共5次	1 （1/0）	16.67 （16.67/0）

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