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2023年 第43卷 第2期    刊出日期：2023-04-25

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人类疾病动物模型

hKDR^+/+ 人源化及Rag1^-/-基因缺陷新型双靶点遗传修饰荷瘤小鼠模型的建立

刘甦苏, 吴勇, 曹愿, 赵皓阳, 翟世杰, 孙晓炜, 李琳丽, 范昌发

2023, 43(2):  103-111.  DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2022.154

摘要 ( 305 )   HTML ( 66)   PDF (1947KB) ( 307 )  

图表数据 | 参考文献 | 相关文章 | 计量指标

目的 通过增强血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）人源化小鼠（hKDR^+/+）接纳不同来源的小鼠肿瘤细胞系的潜力，建立能支持多种肿瘤细胞系成瘤的、可评价针对VEGFR靶点药物的新型荷瘤小鼠模型。 方法 首先建立基于hKDR^+/+人源化小鼠模型评价针对VEGFR靶点抗体体内活性的方法，同时采用CRISPR/Cas9技术构建重组激活基因1（recombination activating gene 1，Rag1）敲除的C57BL/6N小鼠（命名为Rag1^-/-小鼠）。然后将Rag1^-/-小鼠与hKDR^+/+小鼠交配，筛选获得双基因纯合、双靶点基因修饰的hKDR^+/+/Rag1^-/-小鼠。最后在hKDR^+/+、Rag1^-/-、hKDR^+/+/Rag1^-/-和C57BL/6N小鼠上测试不同小鼠品系来源肿瘤细胞系的体内肿瘤生长差异。 结果 针对VEGFR靶点设计的抗体在hKDR^+/+小鼠体内表现出明显的抗肿瘤活性，与PBS组相比，肿瘤体积明显减小（P<0.01），肿瘤质量明显减轻（P<0.05）。Rag1^-/-小鼠、hKDR^+/+/Rag1^-/-小鼠的外周血B细胞和T细胞数量均明显减少（P<0.05，P<0.001）。C57BL/6小鼠来源的MC38细胞接种7 d后，在hKDR^+/+/Rag1^-/-、Rag1^-/-、C57BL/6N和hKDR^+/+四组小鼠体内均可见肿瘤生长。BALB/c小鼠来源的CT26细胞接种10 d后，仅在hKDR^+/+/Rag1^-/-和Rag1^-/-小鼠体内见到肿瘤生长，在C57BL/6N及hKDR^+/+小鼠中均未见肿瘤生长；接种后3周，hKDR^+/+ /Rag1^-/-小鼠的成瘤体积明显大于Rag1^-/-小鼠（P<0.01）。 结论 获得了Rag1基因敲除小鼠，并进一步筛选获得新型hKDR^+/+/Rag1^-/-双靶点基因修饰小鼠模型；Rag1基因缺失时，不同品系小鼠来源的肿瘤细胞系更易成瘤。这提示可以通过降低hKDR^+/+人源化小鼠的免疫反应能力，增强或扩大该模型小鼠接纳肿瘤细胞系的范围，构建多种可用于评价VEGFR靶点药物的荷瘤小鼠模型。

环磷酰胺诱导生精障碍小鼠模型不同恢复期的比较研究

马婧威, 李根, 杨杨, 臧彩霞, 鲍秀琦, 张丹

2023, 43(2):  112-123.  DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2022.167

摘要 ( 260 )   HTML ( 46)   PDF (3628KB) ( 282 )  

图表数据 | 参考文献 | 相关文章 | 计量指标

目的 比较并评价环磷酰胺造模后不同恢复期小鼠生精障碍的改善程度。 方法 将48只4～5周龄体质量为18～20 g的ICR雄性小鼠随机分为3个对照组和3个模型组，每组8只。3个模型组的每只小鼠于实验第1～7天连续腹腔注射环磷酰胺60 mg/kg，处理结束后分别继续饲养7 d、14 d和21 d。每个模型组均设相应的对照组，3个对照组小鼠腹腔注射对应体积的生理盐水。各组小鼠在相应时间点通过眼眶静脉采血后处死，取睾丸、附睾和精囊，称重后计算其生殖器官指数。HE染色后比较睾丸和附睾组织病理学变化，精子质量分析测定精子相关指标。ELISA法及相关试剂盒检测血清生殖激素含量、睾丸氧化应激水平和睾丸标志性酶活性变化。 结果 与对照组相比，环磷酰胺处理结束后7 d、14 d和21 d的模型组小鼠睾丸指数均明显下降（P<0.01），7 d、14 d的附睾指数和7 d、21 d的精囊指数明显下降（P<0.05）；且随着时间延长，模型组睾丸和附睾组织病理学损伤逐渐减轻。环磷酰胺处理结束后7 d、14 d的模型组精子数量明显减少（P<0.01），血清睾酮水平降低（P<0.05），睾丸中丙二醛含量明显增多（P<0.01），还原型谷胱甘肽含量和超氧化物歧化酶含量明显降低（P<0.05），睾丸标志性酶乳酸脱氢酶活力明显下降（P<0.05），γ-谷氨酰转肽酶活力明显上升（P<0.05）；其中7 d的模型组小鼠精子活力明显下降（P<0.001），精子畸形率明显上升（P<0.05），血清促卵泡素和促黄体生成素明显增加（P<0.01）。21 d的模型组小鼠精子相关指标、血清生殖激素水平、睾丸氧化应激水平和睾丸标志性酶活性变化均不明显（均P＞0.05）。 结论 环磷酰胺60 mg/kg连续腹腔注射7 d，注射结束后7 d所致小鼠生殖毒性较为明显，能够构建较理想的小鼠生精障碍模型；而随着恢复期的延长，至环磷酰胺处理结束后21 d小鼠生精障碍各项指标逐渐恢复，接近正常水平。

碘酸钠诱发视网膜色素变性大鼠模型的生理指标和组织病理学分析

谭莹, 廖文平, 高启龙, 李勇, 史新辉, 王京昆

2023, 43(2):  124-135.  DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2022.149

摘要 ( 274 )   HTML ( 29)   PDF (3691KB) ( 244 )  

图表数据 | 参考文献 | 相关文章 | 计量指标

目的 全面评价碘酸钠腹腔注射对SD大鼠生理指标和视网膜组织病理学特征的影响。 方法 选取64只SD大鼠随机分为阴性对照组和模型组，每组32只，雌雄各半。模型组以10 mL/kg剂量腹腔注射碘酸钠（6 mg/mL）1次，阴性对照组以10 mL/kg剂量腹腔注射生理盐水注射液1次。每天观察大鼠一般体征，注射当天（0天）和注射后第2、6、9、13、16、20、23、27、29、36、43、50、57天称量所有存活大鼠体质量；注射后第3、7、21、28、41、62天随机选取大鼠（第28天为12只/组，其余为4只/组，均为雌雄各半）进行血清生化学指标检测，系统解剖摘取脏器称重，然后对主要脏器和组织进行HE染色，以及眼HE和TUNEL染色；注射后第28、62天进行血常规指标检测。 结果 注射碘酸钠后，模型组88%的大鼠出现一过性稀便，观察期间大鼠体质量增长稍缓且以雄鼠较明显。注射后第28天模型组雌鼠红细胞容积（red blood cell volume，RDW）和雄鼠尿素氮（urea nitrogen，BUN）、网织红细胞计数（reticulocyte count，Retic#）及百分比（reticulocyte percentage，Retic%）均升高，与阴性对照组比较的差异均有统计学意义（均P＜0.05）。雌雄鼠白细胞（white blood cells，WBC）、红细胞（red blood cells，RBC）、血红蛋白（hemoglobin，HGB）、红细胞比容（hematocrit，HCT）均有降低趋势，但组间差异均没有统计学意义（均P＞0.05）。模型组雄鼠胸腺重量、系数除注射后第7天大于阴性对照组外，其余时间点均小于阴性对照组，但组间差异均没有统计学意义（均P＞0.05）。组织病理学检查可见模型组大鼠视网膜由波浪状改变逐步发展为异常心电图样改变，各层排列紊乱，外核层局灶性变薄，视网膜外核层细胞凋亡；病变发生率、病变评分和凋亡细胞数量均明显高于或多于同时期的阴性对照组，第28天的组间差异有统计学意义（均P＜0.01）。 结论 碘酸钠腹腔注射除可使大鼠视网膜变性外，对血清生化、血常规部分指标也有一定程度的影响，还出现大鼠体质量增长略缓慢和一过性粪便性状改变的现象。因此，在使用该模型开展药物安全性评价时，应关注造模试剂对动物的影响。

精神分裂症动物模型的研究概述

胡玲, 胡志斌, 胡筠卿, 丁玉强

2023, 43(2):  145-155.  DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2022.174

摘要 ( 393 )   HTML ( 30)   PDF (941KB) ( 443 )  

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精神分裂症（schizophrenia）是一类极具破坏性的复杂精神疾病，伴有各种阳性和阴性症状以及认知障碍，给社会带来沉重负担。在神经发育过程中遗传因素和环境因素之间具有复杂的相互作用，使得精神分裂症病因的阐明和治疗的发展面临很大挑战。因此，制备合适的动物模型可帮助人们理解各种致病因素引起精神分裂症的神经生物学基础，为寻找新的治疗方法提供线索和理论依据。本文介绍了几种主要的精神分裂症动物模型的造模方式，包括神经发育模型、药物诱导模型和遗传模型；同时对精神分裂症动物的行为学评估、组织学分析以及可能的分子机制进行了概括，以期为精神分裂症动物模型的应用和改进提供参考。

动物衰老模型的研究进展

尹丹阳, 胡怡, 史仍飞

2023, 43(2):  156-162.  DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2022.094

摘要 ( 388 )   HTML ( 18)   PDF (751KB) ( 361 )  

图表数据 | 参考文献 | 相关文章 | 计量指标

随着全球老龄化日益严重，衰老相关问题成了健康领域的一个研究热点。近年来，动物衰老模型得到广泛开发与应用，在衰老机制研究中具有重要意义。其中，线虫和果蝇等寿命较短的动物在衰老研究中具有天然优势；各类大鼠、小鼠衰老模型被用于多种衰老研究；同时，非洲青鳉鱼等新型动物衰老模型也相继得以开发应用。本文回顾了目前在衰老研究中使用的主要动物模型，并对各模型的建立方法、模型成功与否的评价指标、优缺点进行分析，以期为相关研究提供参考。

肾脏间质纤维化动物模型的研究进展

赖灿, 李乐乐, 胡塔拉, 孟彦

2023, 43(2):  163-172.  DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2022.171

摘要 ( 204 )   HTML ( 9)   PDF (817KB) ( 466 )  

参考文献 | 相关文章 | 计量指标

肾脏间质纤维化是许多肾脏疾病不断进展的共同路径。不管是各种慢性肾脏病，或是各种因素所引起的无法完全恢复的急性肾损伤，其进展过程多数是在经过肾脏间质纤维化后进入终末期肾功能衰竭。肾脏间质纤维化的动物模型是探索肾脏间质纤维化发生机制和新诊断治疗方法的主要研究工具。不同的动物模型各有特色，研究者可依据个人经验及实验目的建立不同的模型，并以此为基础开展科学研究，为肾脏疾病的防治提供更多新方法、新思路。本文着重综合阐述目前常见的几种肾脏间质纤维化动物模型，包括单侧输尿管梗阻、缺血?再灌注损伤、肾大部切除、微栓塞诱导形成的手术模型，环孢素A、阿霉素、马兜铃酸、氯化汞、庆大霉素、马兜铃酸、顺铂、腺嘌呤诱导形成的化学模型，转基因杂交、肾损伤因子?1诱导形成的转基因修饰模型，双侧缺血?再灌注损伤术联合庆大霉素、单侧肾切除联合血管紧张素Ⅱ、单侧缺血?再灌注损伤术联合pLVX-shTNC质粒诱导形成的复合模型，以供相关研究人员了解和借鉴。

应激性心肌病动物模型的研究进展

吴昊晟, 苏航, 朱超, 王文慧, 吴生兵, 崔帅, 周美启

2023, 43(2):  173-179.  DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2022.102

摘要 ( 177 )   HTML ( 11)   PDF (1066KB) ( 305 )  

图表数据 | 参考文献 | 相关文章 | 计量指标

应激性心肌病（stress cardiomyopathy，SC）是一种由强烈精神刺激或躯体应激所致的急性心肌病。目前，在SC的急性或慢性阶段，能够有效降低死亡率、改善预后或预防复发的干预措施极少。因此，通过建立一种可靠、有效的SC动物模型来研究SC的发病机制及其防治方法，尤为重要。本文梳理了国内外现有SC模型的制备方法和评价指标，并展开综述，即论述了儿茶酚胺类激素注射法、束缚法、束缚联合电击法、束缚联合脱水法、迷走神经电刺激等造模方法的操作细节，以及利用旷场实验、心超、心电图、ELISA等方法对相关指标进行评价，以期为研究SC时的模型选择和建立提供有益参考。

甲型流感病毒对人与实验动物神经系统影响的研究进展

丁相荣, 霍姝汭, 代解杰

2023, 43(2):  180-185.  DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2022.142

摘要 ( 166 )   HTML ( 6)   PDF (754KB) ( 160 )  

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流感作为一种高度传染性疾病，主要影响呼吸系统，常导致肺部并发症，但它也会导致多种罕见却严重的神经系统并发症，包括格林-巴利综合征、横贯性脊髓炎、脑膜脑炎等。近年来，多个国家和地区相继报告了甲型流感病毒引起的神经系统并发症病例，逐渐引起国际关注。然而该并发症的发病机制尚不清楚，相关病例及动物实验科学研究较少，无特定疗法。本文围绕人与实验动物感染甲型流感病毒后神经系统并发症的研究进展进行归纳总结，以期对甲型流感病毒引起的神经系统性疾病有一个全面的认识和理解。

胰高血糖素样肽1类似物对阿尔兹海默症的神经保护作用及机制研究进展

梅承翰, 陈蓓蓓

2023, 43(2):  186-193.  DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2022.136

摘要 ( 183 )   HTML ( 10)   PDF (911KB) ( 196 )  

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胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）是一种由肠道分泌的促胰岛素激素，能有效增强胰岛素的释放，同时还具有多种药理活性。GLP-1类似物已广泛用于治疗Ⅱ型糖尿病。而阿尔兹海默症（Alzheimer's disease，AD）与Ⅱ型糖尿病之间存在胰岛素抵抗等共同的病理特征，并且流行病学调查研究显示Ⅱ型糖尿病会显著增加AD发病风险，二者紧密相关。目前，GLP-1类似物在AD临床前动物研究和人体临床试验中均显示出一定的治疗效果。本文首先介绍了GLP-1和AD的主要特征，然后分析了临床前动物模型研究中GLP-1治疗AD的几种作用机制。GLP-1易于透过血脑屏障，通过结合并激活脑中广泛分布的GLP-1受体（glucagon-like peptide 1 receptor，GLP-1R）影响多个病理生理过程，如葡萄糖代谢、神经炎症、线粒体功能和细胞增殖等。而胰岛素抵抗和炎症是AD与Ⅱ型糖尿病的关键共同通路。GLP-1可能是通过改善线粒体功能和糖酵解、降低氧化应激水平、抗炎、抗凋亡、诱导神经发生和抑制胶质细胞增生等，发挥神经保护作用。本文希望为进一步研究GLP-1类似物对AD的治疗作用提供参考，并为AD患者提供新的治疗策略。

国外实验动物科技进展

日本实验动物发展现状分析

苟欢, 安新颖, 童俞嘉, 王琰, 杨爽

2023, 43(2):  194-204.  DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2022.141

摘要 ( 278 )   HTML ( 38)   PDF (1190KB) ( 468 )  

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实验动物为人类医学研究和生命健康做出了重要贡献。过去数十年，日本实验动物科学发展较为迅速，为世界实验动物领域的发展提供了重要支撑。因此，了解日本实验动物的管理模式、资源存储情况，分析日本实验动物发展的优势，提出强化我国实验动物高质量发展的建议，具有重要意义。本文通过文献调研，首先分析了日本实验动物管理体系，包括法规政策、科研经费管理、实验动物管理、人才培养，以及标准与规范体系等；然后梳理了日本实验动物研究现状，包括实验动物资源、主要研究机构和生产企业等；在此基础上总结发现，目前日本实验动物研究领域呈现出政策体系完备、管理方式灵活、资源储备丰富和产业规模化发展的特点；最后针对国内现存问题，提出中国实验动物科技领域发展建议：（1）借鉴日本实验动物法制化管理方式，加强与完善我国实验动物立法和管理模式；（2）加大科研经费投入，发挥研究机构、学会、行业的作用，推进实验动物资源增量建设和产业化发展。

实验动物质量控制

北京地区实验小鼠诺如病毒流行情况

刘芳妮, 吕军苹, 柯跃华, 王长军, 郭金鹏

2023, 43(2):  205-212.  DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2022.126

摘要 ( 197 )   HTML ( 19)   PDF (991KB) ( 206 )  

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目的 调查北京地区19家生物公司自然条件下养殖的实验小鼠感染小鼠诺如病毒（mouse norovirus，MNV）的情况。 方法 从19家公司生产的小鼠中随机抽取，每品种品系、每批次14只小鼠合为一笼，共计1 396笼19 544只小鼠。对每笼取粪便样本，采用TaqMan探针荧光定量PCR法，用MNV-1引物检测各品系小鼠感染MNV的情况，根据循环阈（cycle threshold，Ct）值判断小鼠是否被感染；采用卡方检验对5种小鼠粪便样本阳性率进行统计学差异性分析；将5种小鼠阳性样本的Ct值进行统计描述；采用非参数检验法对5种小鼠Ct值进行差异性分析。 结果 共检测粪便样本1 396份，BALB/c、C57BL/6、ICR、KM、BALB/c-nude小鼠的粪便MNV检出阳性率分别为17.65%、39.33%、10.57%、18.32%和27.4%。 C57BL/6小鼠的粪便MNV检出阳性率大于BALB/c、ICR、KM小鼠（P＜0.05），且BALB/c -nude小鼠的粪便MNV检出阳性率大于ICR、BALB/c小鼠（P＜0.05）；BALB/c-nude小鼠和C57 BL/6小鼠的病毒载量总体上大于KM小鼠（P＜0.001，P＜0.05）。 结论 MNV-1引物可应用于小鼠MNV感染情况的检测；北京市5种实验小鼠MNV阳性率在10%～40%，其中C57BL/6小鼠和BALB/c -nude小鼠的MNV阳性检出率较高。

比较医学研究与报告规范

《动物研究：体内实验报告》即ARRIVE 2.0指南的解释和阐述（一）

王剑, 卢今, 马政文, 陈国元, 卢晓, 白玉, 刘晓宇, 卢选成, 高静, 李垚, 庞万勇

2023, 43(2):  213-224.  DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2023.043

摘要 ( 851 )   HTML ( 50)   PDF (1622KB) ( 446 )  

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提高生物医学研究结果的可重复性是一项重大挑战，研究人员透明且准确地报告其研究过程有利于读者对该研究结果的可靠性进行评估，进而重复该实验或在该成果的基础上进一步探索。ARRIVE 2.0指南是2019年英国国家3Rs中心（NC3Rs）组织发布的一份适用于任何与活体动物研究报告相关的指导性清单，用以提高动物体内实验设计、实验实施和实验报告的规范性，以及动物实验结果的可靠性、可重复性和临床转化率。ARRIVE 2.0指南的使用不仅可以丰富动物实验研究报告的细节，确保动物实验结果信息被充分评估和利用，还可以使读者准确且清晰地了解作者所表述的内容，促进基础研究评审过程的透明化和完整性。目前，ARRIVE 2.0指南已经被国际生物医学期刊广泛采纳。本文是在国际期刊遵循ARRIVE 2.0指南的最佳实践基础上，对2020年发表于PLoS Biology期刊上的ARRIVE 2.0指南完整解读版（原文请见https：//arriveguidelines.org）进行中文编译（第一部分包括前言和“关键10条”里的“研究设计”“样本量”“纳入和排除标准”），以期促进国内研究人员充分理解并使用ARRIVE 2.0指南，提高实验动物研究及报告的规范性，助推我国实验动物科技与比较医学研究的高质量发展。

实验动物与比较医学科创团队推介

空军军医大学实验动物中心

张彩勤, 师长宏

2023, 43(2):  225-226.  DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2023.049

摘要 ( 457 )   HTML ( 23)   PDF (1181KB) ( 328 )  

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首都医科大学实验动物部

陈柏安, 卢 静

2023, 43(2):  227-228.  DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2023.017

摘要 ( 233 )   HTML ( 14)   PDF (1061KB) ( 219 )  

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