实验动物与比较医学 ›› 2024, Vol. 44 ›› Issue (6): 636-644.DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2024.087
杨家豪1(), 丁纯蕾1, 钱风华2, 孙旗1, 姜旭升2, 陈雯2, 沈梦雯1(
)(
)
收稿日期:
2024-06-21
修回日期:
2024-10-09
出版日期:
2025-01-04
发布日期:
2024-12-25
通讯作者:
沈梦雯(1986—),女,博士,副主任医师,研究方向:中西医结合急危重症诊疗。E-mail: hupo_58@163.com。ORCID:https://orcid.org/0000-0002-1186-5654作者简介:
杨家豪(1999—),男,硕士研究生在读,研究方向:中西医结合急危重症诊疗。E-mail: 864102934@qq.com
基金资助:
YANG Jiahao1(), DING Chunlei1, QIAN Fenghua2, SUN Qi1, JIANG Xusheng2, CHEN Wen2, SHEN Mengwen1(
)(
)
Received:
2024-06-21
Revised:
2024-10-09
Published:
2024-12-25
Online:
2025-01-04
Contact:
SHEN Mengwen (ORCID:0000-0002-1186-5654), E-mail: hupo_58@163.com摘要:
脓毒症是机体因感染和免疫失调引起的多脏器功能衰竭综合征,影响心脏、肺脏、肾脏、肝脏、大脑等多个重要器官,致死率极高。建立各器官功能衰竭综合征相应的动物模型是明确其发病机制、研究潜在有效药物及评估治疗方案有效性与安全性不可或缺的一环。本文首先对脓毒症相关脏器损伤的经典造模方式进行总结,指出脓毒症的经典造模方式包括破坏肠道屏障组织完整性和植入病原体或毒性药物。前者主要包括盲肠结扎穿刺法、升结肠植入支架法和盲肠结扎切口法,后者根据模拟临床感染途径的不同分为腹腔注射、静脉注射和气道内给药,其中以盲肠结扎穿刺法和脂多糖腹腔注射最为常见。其次,本文归纳总结了脓毒症致心肌损伤、急性肺损伤、急性肾损伤、急性肝损伤、脓毒症相关脑病的动物模型常见的造模方法和模型评估方法,指出几乎所有器官损伤都用到了经典造模方式,对不同器官损伤模型根据发病机制的不同进行了相应的补充。比如,除经典造模方式外,气管内滴注脂多糖进行脓毒症致急性肺损伤的造模方式更能模拟肺屏障功能损伤;盲肠结扎穿刺法后气管内给予假单胞菌进行二次打击的脓毒症致急性肾损伤造模方式能表现出更严重的急性肾损伤;半乳糖胺腹腔注射是较为成熟的脓毒症致急性肝损伤的造模方式;颅内注射脂多糖是脓毒症致脑功能障碍可行的造模方式。另外,除造模方式不同外,根据实验目的的不同,给药时间、给药剂量和实验时间节点也均存在差异。本综述通过对脓毒症致心肌病、急性肺损伤、急性肾损伤、急性肝损伤、脑功能障碍的动物模型研究进展进行介绍,以期为动物模型的选择和实验设计的优化提供一定参考。
中图分类号:
杨家豪,丁纯蕾,钱风华,等. 脓毒症相关脏器损伤动物模型研究进展[J]. 实验动物与比较医学, 2024, 44(6): 636-644. DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2024.087.
YANG Jiahao,DING Chunlei,QIAN Fenghua,et al. Research Progress on Animal Models of Sepsis-Related Organ Injury[J]. Laboratory Animal and Comparative Medicine, 2024, 44(6): 636-644. DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2024.087.
给药途径 Routes of administration | 优点 Advantages | 局限 Limitations |
---|---|---|
腹腔注射 Intraperitoneal injection | 操作简便,适用于快速诱导脓毒症模型 | 可引起腹膜炎等多种并发症,无法造成目标脏器损伤;无法完全模拟临床脓毒症多菌性感染 |
静脉注射 Intravenous injection | 接近临床细菌及毒素入血情况,适用于研究循环中的炎症反应 | 易损伤血管;对药物剂量及浓度要求高 |
气管内给药 Intratracheal administration | 可模拟肺部感染引起的脓毒症,适合建立急性肺损伤模型 | 操作复杂、易对气管造成损伤;对药物剂量及浓度要求高 |
表1 常见造模药物给药途径及优缺点
Table 1 Common routes of drug administration for modeling and their advantages and limitations
给药途径 Routes of administration | 优点 Advantages | 局限 Limitations |
---|---|---|
腹腔注射 Intraperitoneal injection | 操作简便,适用于快速诱导脓毒症模型 | 可引起腹膜炎等多种并发症,无法造成目标脏器损伤;无法完全模拟临床脓毒症多菌性感染 |
静脉注射 Intravenous injection | 接近临床细菌及毒素入血情况,适用于研究循环中的炎症反应 | 易损伤血管;对药物剂量及浓度要求高 |
气管内给药 Intratracheal administration | 可模拟肺部感染引起的脓毒症,适合建立急性肺损伤模型 | 操作复杂、易对气管造成损伤;对药物剂量及浓度要求高 |
方法 Methods | 具体技术 Specific techniques | 优点 Advantages | 局限 Limitations |
---|---|---|---|
破坏肠道屏障组织完整性 Disrupting the integrity of intestinal barrier tissue | CLP[ | 脓毒症造模“金标准”最接近人类脓毒症发病过程;可重复性高;可模拟多菌性感染 | 手术难度大、死亡率及疾病严重程度难以控制 |
CASP[ | 接近人类脓毒症发病过程;可重复性高;可控制脓毒症严重程度 | 手术难度大、操作复杂 | |
CLI[ | 与CLP模式相同,可持续释放病原体,模拟临床腹腔感染致脓毒症 | 代谢组学、血流动力学以及免疫反应的研究尚未成熟 | |
植入病原体/毒性药物 Introducing pathogens/ toxic drugs | 脂多糖、酵母聚糖、肽聚糖[ | 易操作、低侵入性;可激活宿主免疫系统用于研究脓毒症相关免疫反应 | 无法模拟脓毒症的多菌性感染 |
大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌[ | 易操作、低侵入性;适用研究宿主对特定病原体的反应机制 | 无法模拟脓毒症的多菌性感染,有细菌使用的实验室等级要求 | |
载有病原体的纤维蛋白凝块[ | 可重复性高;使病原体缓慢释放,造成持久感染而不影响最终死亡率 | 纤维蛋白凝块制作难度大 | |
粪便溶液、盲肠匀浆[ | 易操作、低侵入性;可模拟多菌性感染 | 免疫反应过于强烈,易导致早期死亡或早期完全康复,浓度难以控制 |
表2 建立脓毒症动物模型的常见方法及其优缺点
Table 2 Common methods for establishing animal models of sepsis and their advantages and limitations
方法 Methods | 具体技术 Specific techniques | 优点 Advantages | 局限 Limitations |
---|---|---|---|
破坏肠道屏障组织完整性 Disrupting the integrity of intestinal barrier tissue | CLP[ | 脓毒症造模“金标准”最接近人类脓毒症发病过程;可重复性高;可模拟多菌性感染 | 手术难度大、死亡率及疾病严重程度难以控制 |
CASP[ | 接近人类脓毒症发病过程;可重复性高;可控制脓毒症严重程度 | 手术难度大、操作复杂 | |
CLI[ | 与CLP模式相同,可持续释放病原体,模拟临床腹腔感染致脓毒症 | 代谢组学、血流动力学以及免疫反应的研究尚未成熟 | |
植入病原体/毒性药物 Introducing pathogens/ toxic drugs | 脂多糖、酵母聚糖、肽聚糖[ | 易操作、低侵入性;可激活宿主免疫系统用于研究脓毒症相关免疫反应 | 无法模拟脓毒症的多菌性感染 |
大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌[ | 易操作、低侵入性;适用研究宿主对特定病原体的反应机制 | 无法模拟脓毒症的多菌性感染,有细菌使用的实验室等级要求 | |
载有病原体的纤维蛋白凝块[ | 可重复性高;使病原体缓慢释放,造成持久感染而不影响最终死亡率 | 纤维蛋白凝块制作难度大 | |
粪便溶液、盲肠匀浆[ | 易操作、低侵入性;可模拟多菌性感染 | 免疫反应过于强烈,易导致早期死亡或早期完全康复,浓度难以控制 |
脏器损伤 Organ damage | 方式 Method | 时间 Time | 优势 Advantages | 局限 Limitations | 检测指标 Testing indexes |
---|---|---|---|---|---|
脓毒症致心肌病 Sepsis-induced myocardial injury, SIMI | LPS腹腔注射[ 器官损伤情况观察剂量: 5~10 mg/kg 生存情况观察剂量:20 mg/kg | 造模后 12、24 h | 易操作、低侵入性、可快速诱导脓毒症;可通过调节剂量控制疾病严重程度 | 不能完全模拟脓毒症致心肌病的临床情况 | 超声心动图、心肌损伤标志物、心脏病理切片[ |
CLP[ | 造模后 12、24 h | 更接近临床脓毒症致心肌病的病理变化 | 操作复杂、创伤大、无法同时间点里在保证相对均一性的情况下大量造模 | ||
脓毒症致急性肺 损伤 Sepsis-induced acute lung injury, SALI | LPS腹腔注射:5~10 mg/kg[ LPS静脉注射:10~20 mg/kg[ LPS气管内滴注:10~20 mg/kg[ | 造模后4、12、24 h | 易操作、侵入性低、可快速诱导脓毒症;可通过调节剂量及注射方式控制疾病严重程度 | 难以模拟多菌性脓毒症致急性肺损伤 | 过氧化酶活性、肺干湿重比、BALF液及血清中炎症因子及蛋白水平[ |
气管内注射生物发光铜绿假单胞菌溶液(5×104 CFU/只)[ | 造模后 24 h | 可直观检测感染部位、感染严重程度 | 操作复杂、生物安全等级高、仪器要求高 | ||
粪便溶液腹腔注射:浓度75 mg/mL; 剂量1 g/kg[ | 造模后 24 h | 易操作,更接临床多菌性脓毒症致急性肺损伤的病理变化 | 粪便溶液的制备难度高、均一性差 | ||
CLP[ | 造模后 12、24 h | 更接近临床脓毒症致急性肺损伤的病理变化;模型使用成熟,易于参考 | 操作复杂、创伤大、无法同时间点里在保证相对均一性的情况下大量造模 | ||
脓毒症致急性肾 损伤 Sepsis-induced acute kidney injury, SA-AKI | LPS腹腔注射:10~15 mg/kg[ | 造模后 12 h | 易操作、侵入性低、易重复、可快速诱导脓毒症,利于肾损伤的观察 | 无法模拟多菌性或特定菌种脓毒症急性肾损伤的病理情况 | 血尿肌酐、尿素氮、肾脏病理切片[ |
盲肠匀浆腹腔注射+亚胺培南 (1.5 mg/只, bid)抗感染[ | 造模后 24 h | 接近临床脓毒症致急性肾损伤的病理情况、延长了实验动物的存活时间 | 盲肠匀浆制备难度高、均一性差 | ||
CLP+气管内滴注假单胞菌的 二次打击(107/只)[ | 造模后 24 h | 可快速诱导更为严重的脓毒症致急性肾损伤、相关肾损伤指标水平更高 | 操作复杂、死亡率高 | ||
脓毒症致急性肝 损伤 Sepsis-induced acute liver injury, SI-ALI | LPS腹腔注射:10 mg/kg[ | 造模后 6 h | 易操作、侵入性低 | 难以模拟临床上多菌性脓毒症致急性肝损伤的病理情况 | 血清ALT、AST、肝脏匀浆中细胞因子水平、肝组织病理切片[ |
LPS(100 μg/kg)+半乳糖胺 (700 mg/kg)腹腔注射[ | 造模后 1、6 h | LPS联合半乳糖胺可较好的模拟临床脓毒症致急性肝损伤、减少LPS的用量 | 对药物浓度、剂量准确度要求较高 | ||
CLP[ | 造模后 24 h | 更接近临床脓毒症致急性肝损伤的病理变化 | 操作复杂、创伤大、无法同时间点里在保证相对均一性的情况下大量造模 | ||
脓毒症相关脑病 Sepsis-associated encephalopathy, SAE | LPS腹腔注射:5~10 mg/kg[ | 造模后 3 h | 可快速诱导脓毒症相关脑病、对全身炎症反应以及免疫应答进行研究 | 难以模拟临床上多菌性脓毒症致脑病的病理情况 | 伊文思蓝染色评估血-脑脊液屏障通透性、水迷宫试验评估动物学习及记忆能力、测定脑组织样本中细胞因子水平、脑组织病理切片[ |
LPS双侧颅内注射:50 μg溶于 10 μL脑脊液[ | 造模后 24 h | 可引起慢性炎症并导致脑功能障碍 | 操作复杂、使用少难以参考 | ||
CLP[ | 造模后 24 h | 更接近临床脓毒症相关脑病的病理变化 | 操作复杂、创伤大、无法同时间点里在保证相对均一性的情况下大量造模 |
表3 脓毒症致不同脏器损伤相关动物造模及其优缺点
Table 3 Experimental animal modeling of sepsis-induced organ injury and the advantages and limitations of these methods
脏器损伤 Organ damage | 方式 Method | 时间 Time | 优势 Advantages | 局限 Limitations | 检测指标 Testing indexes |
---|---|---|---|---|---|
脓毒症致心肌病 Sepsis-induced myocardial injury, SIMI | LPS腹腔注射[ 器官损伤情况观察剂量: 5~10 mg/kg 生存情况观察剂量:20 mg/kg | 造模后 12、24 h | 易操作、低侵入性、可快速诱导脓毒症;可通过调节剂量控制疾病严重程度 | 不能完全模拟脓毒症致心肌病的临床情况 | 超声心动图、心肌损伤标志物、心脏病理切片[ |
CLP[ | 造模后 12、24 h | 更接近临床脓毒症致心肌病的病理变化 | 操作复杂、创伤大、无法同时间点里在保证相对均一性的情况下大量造模 | ||
脓毒症致急性肺 损伤 Sepsis-induced acute lung injury, SALI | LPS腹腔注射:5~10 mg/kg[ LPS静脉注射:10~20 mg/kg[ LPS气管内滴注:10~20 mg/kg[ | 造模后4、12、24 h | 易操作、侵入性低、可快速诱导脓毒症;可通过调节剂量及注射方式控制疾病严重程度 | 难以模拟多菌性脓毒症致急性肺损伤 | 过氧化酶活性、肺干湿重比、BALF液及血清中炎症因子及蛋白水平[ |
气管内注射生物发光铜绿假单胞菌溶液(5×104 CFU/只)[ | 造模后 24 h | 可直观检测感染部位、感染严重程度 | 操作复杂、生物安全等级高、仪器要求高 | ||
粪便溶液腹腔注射:浓度75 mg/mL; 剂量1 g/kg[ | 造模后 24 h | 易操作,更接临床多菌性脓毒症致急性肺损伤的病理变化 | 粪便溶液的制备难度高、均一性差 | ||
CLP[ | 造模后 12、24 h | 更接近临床脓毒症致急性肺损伤的病理变化;模型使用成熟,易于参考 | 操作复杂、创伤大、无法同时间点里在保证相对均一性的情况下大量造模 | ||
脓毒症致急性肾 损伤 Sepsis-induced acute kidney injury, SA-AKI | LPS腹腔注射:10~15 mg/kg[ | 造模后 12 h | 易操作、侵入性低、易重复、可快速诱导脓毒症,利于肾损伤的观察 | 无法模拟多菌性或特定菌种脓毒症急性肾损伤的病理情况 | 血尿肌酐、尿素氮、肾脏病理切片[ |
盲肠匀浆腹腔注射+亚胺培南 (1.5 mg/只, bid)抗感染[ | 造模后 24 h | 接近临床脓毒症致急性肾损伤的病理情况、延长了实验动物的存活时间 | 盲肠匀浆制备难度高、均一性差 | ||
CLP+气管内滴注假单胞菌的 二次打击(107/只)[ | 造模后 24 h | 可快速诱导更为严重的脓毒症致急性肾损伤、相关肾损伤指标水平更高 | 操作复杂、死亡率高 | ||
脓毒症致急性肝 损伤 Sepsis-induced acute liver injury, SI-ALI | LPS腹腔注射:10 mg/kg[ | 造模后 6 h | 易操作、侵入性低 | 难以模拟临床上多菌性脓毒症致急性肝损伤的病理情况 | 血清ALT、AST、肝脏匀浆中细胞因子水平、肝组织病理切片[ |
LPS(100 μg/kg)+半乳糖胺 (700 mg/kg)腹腔注射[ | 造模后 1、6 h | LPS联合半乳糖胺可较好的模拟临床脓毒症致急性肝损伤、减少LPS的用量 | 对药物浓度、剂量准确度要求较高 | ||
CLP[ | 造模后 24 h | 更接近临床脓毒症致急性肝损伤的病理变化 | 操作复杂、创伤大、无法同时间点里在保证相对均一性的情况下大量造模 | ||
脓毒症相关脑病 Sepsis-associated encephalopathy, SAE | LPS腹腔注射:5~10 mg/kg[ | 造模后 3 h | 可快速诱导脓毒症相关脑病、对全身炎症反应以及免疫应答进行研究 | 难以模拟临床上多菌性脓毒症致脑病的病理情况 | 伊文思蓝染色评估血-脑脊液屏障通透性、水迷宫试验评估动物学习及记忆能力、测定脑组织样本中细胞因子水平、脑组织病理切片[ |
LPS双侧颅内注射:50 μg溶于 10 μL脑脊液[ | 造模后 24 h | 可引起慢性炎症并导致脑功能障碍 | 操作复杂、使用少难以参考 | ||
CLP[ | 造模后 24 h | 更接近临床脓毒症相关脑病的病理变化 | 操作复杂、创伤大、无法同时间点里在保证相对均一性的情况下大量造模 |
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