降压物质检查结果超过质量标准规定的常见原因分析

doi:10.12300/j.issn.1674-5817.2024.143

实验动物与比较医学 ›› 2025, Vol. 45 ›› Issue (3): 331-339.DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2024.143

降压物质检查结果超过质量标准规定的常见原因分析

童希洋(), 阙昌田, 张峰, 赵璐()(), 王红平()()

四川省药品检验研究院(四川省医疗器械检测中心, 四川养麝研究所)安全评价中心, 工业和信息化部产业技术基础公共服务平台, 国家药监局药物制剂体内外相关性技术研究重点实验室, 成都 611731

收稿日期:2024-10-08 修回日期:2025-02-12 出版日期:2025-07-07 发布日期:2025-06-25
通讯作者: 王红平（1979—），女，硕士，副主任中药师，研究方向：药品与生物制品检验及药物非临床安全性评价。E-mail： wanghp@scidc.org.cn。ORCID： 0009-0003-1207-4859；
赵璐（1983—），女，硕士，副主任药师，研究方向：药品与生物制品检验及药物非临床安全性评价。E-mail： zhaol@scidc.org.cn。
作者简介:童希洋（1995—），男，硕士，工程师，研究方向：药品与生物制品检验及药物非临床安全性评价。E-mail： tongxy@scidc.org.cn。ORCID： 0009-0000-5966-538X

Analysis of Common Causes of Out-of-Specification Results in the Test for Depressor Substances

TONG Xiyang(), QUE Changtian, ZHANG Feng, ZHAO Lu()(), WANG Hongping()()

Safety Evaluation Center, Sichuan Institute for Drug Control (Sichuan Testing Center of Medical Devices, Sichuan Institute of Musk Deer Breeding); Public Service Platform for the Industrial Technology Base, the Ministry of Industry and Information Technology; National Medical Products Administration Key Laboratory for Technical Research on Drug Products In Vitro and In Vivo Correlation, Chengdu 611731, China

Received:2024-10-08 Revised:2025-02-12 Published:2025-06-25 Online:2025-07-07
Contact: WANG Hongping (ORCID: 0009-0003-1207-4859), E-mail: wanghp@scidc.org.cn;

摘要/Abstract

摘要：

根据《中华人民共和国药典》2020年版四部通则1145，降压物质检查是通过比较组胺对照品与供试品引起麻醉猫的血压下降程度，判定供试品中所含降压物质的限度是否符合规定的一项常见药品检验方法。当降压物质检查结果超过质量标准规定（out of specification，OOS），可能是由药品本身质量风险引起，也可能是源于检验过程中的错误操作。因此，开展OOS原因分析对于确认试验结果、评价药品质量尤为重要。降压物质检查采用猫作为实验动物，其稳定性相对于常规实验动物更差，且手术难度大、试验流程复杂，这些因素导致调查降压物质检查出现OOS原因的难度较大。通过查阅资料结合实际工作经验，本文主要通过以下5方面分析降压物质检查出现OOS的原因：（1）从标准判定、标准内容以及标准起草3个方面分析了药品标准对OOS的影响；（2）人员资质，包括岗前培训、试验操作是否遵循标准操作规程，以及仪器操作的能力；（3）猫作为降压物质检查所用实验动物，其生理特性、遗传背景及试验过程中出现的异常状态等因素；（4）标准品、试剂、受试物以及关键仪器多道生理信号仪；（5）包括动物麻醉、动静脉插管手术、给药、数据处理等试验操作。本文旨在为广大药品与生物制品检验同行，在分析药品降压物质检查过程中出现OOS的原因时，提供一些参考思路。

关键词: 中华人民共和国药典, 降压物质检查, 超过质量标准规定, 药品质量, 猫

Abstract:

According to General Chapter 1145 of Division IV in the Chinese Pharmacopoeia (2020 Edition), the test for depressor substances is a common method for drug testing. It determines whether the level of depressor substances in a test sample complies with the specified standards by comparing the extent of blood pressure reduction in anesthetized cats induced by the histamine reference substance and the test sample. If an out-of-specification (OOS) result occurs in the test for depressor substances, it may be caused by inherent quality issues of the drug or errors in the testing process. Therefore, analyzing the causes of OOS is particularly important for confirming the test results and evaluating drug quality. Cats are used as experimental animals in the test for depressor substances. Compared with conventional laboratory animals, they are less stable, surgery procedures are more challenging, and the testing process is more complex. These factors make it more difficult to investigate the causes of OOS in this test. Based on a review of the literature and practical work experience, this article analyzes the causes of OOS in the test for depressor substances from the following five aspects: (1) an analysis of the impact of drug standards on OOS from three aspects: standard determination, standard content, and standard drafting; (2) personnel qualifications, including pre-employment training, compliance with standard operating procedures during experimental operations, and the ability to operate instruments; (3) factors related to cats, used as experimental animals in the test for depressor substances, including physiological characteristics, genetic background, and abnormal conditions during the experiment; (4) reference substances, reagents, test samples, and key instruments such as the multi-channel physiological signal instrument; (5) experimental operations including animal anesthesia, arterial and venous catheterization, drug administration, and data processing. This article aims to provide reference approaches for professionals engaged in the testing of pharmaceuticals and biological products when analyzing the causes of OOS in the test for depressor substances.

Key words: Chinese Pharmacopoeia, Test for depressor substance, Out-of-specification, Drug quality, Cats

中图分类号:

R-332

童希洋,阙昌田,张峰,等. 降压物质检查结果超过质量标准规定的常见原因分析[J]. 实验动物与比较医学, 2025, 45(3): 331-339. DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2024.143.

TONG Xiyang,QUE Changtian,ZHANG Feng,et al. Analysis of Common Causes of Out-of-Specification Results in the Test for Depressor Substances[J]. Laboratory Animal and Comparative Medicine, 2025, 45(3): 331-339. DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2024.143.

图/表 2

参考文献 20

[1]	国家药典委员会. 中华人民共和国药典[M]. 四部. 北京: 中国医药科技出版社, 2020:18.
	National Pharmacopoeia Commission. Pharmacopoeia of the People's Republic of China[M]. Part 4. Beijing: China Medical Science Press, 2020:18.
[2]	国家药典委员会. 中国药典分析检测技术指南2017[M]. 北京:中国医药科技出版社, 2017:625.
	National Pharmacopoeia Commission. Guidance on analysis and testing technology of the Chinese pharmacopoeia 2017[M]. Beijing: China Medical Science Press, 2017:625.
[3]	UK Medicines Commission The. Britishpharmacopoeia 2024[M]. London: medicines and healthcare products regulatory agency, 2024.
[4]	European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare. European pharmacopoeia supplement 11.5[M]. Strasbourg: European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care (EDQM), 2024.
[5]	World Health Organization. TRS 957 - Annex 1: WHO good practices for pharmaceutical quality control laboratories[EB/OL]. (2010-09-30)[2025-02-09]. .
[6]	FDA Center for Drug Evaluation and Research. Investigating out-of-specification (OOS) test results for pharmaceutical production[EB/OL]. (2022-05-16)[2025-02-09]. .
[7]	游赣花, 谭德讲. 探讨药品质量控制过程中OOS分析存在的问题[J]. 中国药事, 2015, 29(10):1041-1046. DOI: 10.16153/j.1002-7777.2015.10.009 .
	YOU G H, TAN D J. On problems of OOS investigations in pharmaceutical quality control[J]. Chin Pharm Aff, 2015, 29(10):1041-1046. DOI: 10.16153/j.1002-7777.2015.10.009 .
[8]	吴贤生, 黄威, 梁勇芬, 等. 实验用猫繁育与应用相关数据的检测分析[J]. 实验动物与比较医学, 2024, 44(4):428-435. DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2024.033 .
	WU X S, HUANG W, LIANG Y F, et al. Analysis of breeding and application data for laboratory cats[J]. Lab Anim Comp Med, 2024, 44(4):428-435. DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2024.033 .
[9]	陈鸿婷, 杨斐, 胡樱. 环境丰富对英国短毛猫应激相关指标的改善作用[J]. 实验动物与比较医学, 2022, 42(2): 152-158. DOl:10.12300/j.issn.1674-5817.2021.130.
	CHEN H T, YANG F, HU Y. Improving effect of environmental enrichment on stress-related indicators of British-shorthair cats[J]. Lab Anim Comp Med, 2022, 42(2): 152-158. DOl:10.12300/j.issn.1674-5817.2021.130.
[10]	陈军, 王亮, 邱泽文, 等. 实验用猫的应用及标准化[J]. 实验动物科学, 2021, 38(6):80-84. DOI: 10.3969/j.issn.1006-6179.2021.06.016 .
	CHEN J, WANG L, QIU Z W, et al. Application and standardization of laboratory cats[J]. Lab Anim Sci, 2021, 38(6):80-84. DOI: 10.3969/j.issn.1006-6179.2021.06.016 .
[11]	何善逵, 阳朝伟, 张浪, 等. 野生猫科动物复合麻醉的探究[J]. 广东畜牧兽医科技, 2024, 49(1):77-81. DOI: 10.19978/j.cnki.xmsy.2024.01.11 .
	HE S K, YANG C W, ZHANG L, et al. A research of combined anesthesia in wild felids[J]. Guangdong J Anim Vet Sci, 2024, 49(1):77-81. DOI: 10.19978/j.cnki.xmsy.2024.01.11 .
[12]	YUN W J, SHIN M, JUNG S, et al. Deep reinforcement learning-based propofol infusion control for anesthesia: a feasibility study with a 3000-subject dataset[J]. Comput Biol Med, 2023, 156:106739. DOI:10.1016/j.compbiomed. 2023. 106739 .
[13]	陈卫平, 周连发. 清醒猫与乌拉坦麻醉猫的心电图比较[J]. 动物学杂志, 1993, 28(2):17-23. DOI: 10.13859/j.cjz.1993.02.007 .
	CHEN W P, ZHOU L F. Comparison of ECG between awake cats and urethane anesthetized cats[J]. Chin J Zool, 1993, 28(2):17-23. DOI: 10.13859/j.cjz.1993.02.007 .
[14]	许幸, 吴新民. 麻醉中药物的相互作用[J]. 中国医院用药评价与分析, 2001, 1(1):44-45. DOI: 10.14009/j.issn.1672-2124.2001.01.026 .
	XU X, WU X M. On the interactions between drugs during anesthesia[J]. Eval Anal Drug Use Hosp China, 2001, 1(1):44-45. DOI: 10.14009/j.issn.1672-2124.2001.01.026 .
[15]	郑敏, 李军, 吴有华, 等. 宠物手术的吸入麻醉流程及注意事项[J]. 贵州畜牧兽医, 2020, 44(5):56-58. DOI: 10.3969/j.issn.1007-1474.2020.05.018 .
	ZHENG M, LI J, WU Y H, et al. Inhalation anesthesia procedure and precautions for pet surgery[J]. Guizhou J Anim Husb Vet Med, 2020, 44(5):56-58. DOI: 10.3969/j.issn.1007-1474.2020.05.018 .
[16]	洪花, 韩诚敏, 李志满, 等. 降压物质检查中家猫的麻醉方法初探[J]. 实验动物科学, 2010, 27(5):71-73. DOI: 10.3969/j.issn.1006-6179.2010.05.022 .
	HONG H, HAN C M, LI Z M, et al. A primary study of anesthesia in domestic cats during testing of antihypertensive substances[J]. Lab Anim Sci, 2010, 27(5):71-73. DOI: 10.3969/j.issn.1006-6179.2010.05.022 .
[17]	国家质量监督检验检疫总局, 国家标准化管理委员会. 数值修约规则与极限数值的表示和判定: [S]. 北京: 中国标准出版社, 2008.
	General Administration of Quality Supervision, Inspection and Quarantine, National Standardization administration. Rules of rounding off for numerical values & expression and judgement of limiting values: [S]. Beijing: Standards Press of China, 2008.
[18]	贾瑞波, 卢丹, 李宪刚, 等. 药品检验机构不合格结果调查的实践与探讨[J]. 中国医药工业杂志, 2023, 54(11):1676-1679. DOI: 10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.019 .
	JIA R B, LU D, LI X G, et al. Practice and discussion of out-of-specification result investigation in institutes for drug control[J]. Chin J Pharm, 2023, 54(11):1676-1679. DOI: 10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.019 .
[19]	张姮婕, 刘雅丹, 马晶, 等. 基于WHO疫苗国家监管体系评估等标准和指南要求对OOS分析工作的思考[J]. 中国食品药品监管, 2024(5):70-77. DOI 10.3969/j.issn.1673-5390.2024.05.008.
	ZHANG H J, LIU Y D, MA J, et al. Consideration on OOS analysis work based on the requirements of WHO benchmarking of the assessment of the national regulatory authority for vaccines[J]. China Food Drug Adm Mag, 2024(5):70-77. DOI 10.3969/j.issn.1673-5390.2024.05.008.
[20]	吴畅, 李晓洁, 吴殷囡, 等. 离体豚鼠回肠法应用于骨肽类注射剂中组胺类物质检测[J]. 实验动物与比较医学, 2022, 42(2):159-165. DOI:10.12300/j.issn.1674-5817.2021.082 .
	WU C, LI X J, W Y N, et al. Application of isolated guinea pig lleum method for detection of histamine substances in osteopeptide injections[J]. Lab Anim Comp Med, 2022, 42(2):159-165. DOI:10.12300/j.issn.1674-5817.2021.082 .

类别 Category	常见问题 Common problem	原因或解决措施 Reason or countermeasure
药品标准 Drug standard	标准理解有误或不透彻	对《中华人民共和国药典》内容进行深入理解，尤其注意不符合规定结论的判定条件；关注药品标准中给药剂量及速度
药品标准 Drug standard	标准制定缺乏科学性或合理性	对标准起草资料进行核查，包括限值前研究、限值设定、验证等内容
人员资质 Personnel qualifications	试验人员资质不足	加强人员上岗前培训和标准操作规程培训
实验动物 Laboratory animal	猫的品种	不同品种的猫遗传背景和生理特性存在一定的差异，对对照品或药品降压反应不完全一致。可以更换动物来源、使用实验用猫进行试验
实验动物 Laboratory animal	试验过程中动物异常（呕吐、苏醒、呼吸受阻等）	动物在试验过程中出现异常情况会影响其血压，及时清理呕吐物及呼吸道分泌物；根据动物情况考虑追加麻醉剂
仪器与试剂 Instrument and reagent	对照品不满足要求	确认对照品及配制后母液储存条件是否符合要求；检查对照品溶液效力是否降低；核对对照品信息（结晶水）并确认对照品配制过程的准确性
	关键仪器不满足要求	核对生理信号采集处理系统的运行状态、日常维护与保养、性能检定是否满足试验要求、连接是否紧密有效
	试剂配制不准确	梳理试剂的基本信息；核对配制过程及剂量浓度
	供试品不符合需求	梳理供试品基本信息、确认其外观性状、调查配制过程，或重新取样复检
试验操作 Testing procedure	动物麻醉	查阅麻醉剂作用机制、毒性等基本信息；确认麻醉剂的浓度和剂量是否合理；注意动物麻醉防护，维持动物生理状态
	动脉和静脉插管手术	确认动静脉插管是否渗漏；减小创口面积、避免大量出血；避免分支血管的干扰
	给药操作	注意注射给药速度及给药间隔时间保持一致，每次注射应在前一次反应恢复稳定后再进行；避免药物之间的相互作用
	数据处理	对照品与药品拾取的初始值和结束值标准需保持一致；注意数据修约规则

类别 Category	常见问题 Common problem	原因或解决措施 Reason or countermeasure
药品标准 Drug standard	标准理解有误或不透彻	对《中华人民共和国药典》内容进行深入理解，尤其注意不符合规定结论的判定条件；关注药品标准中给药剂量及速度
药品标准 Drug standard	标准制定缺乏科学性或合理性	对标准起草资料进行核查，包括限值前研究、限值设定、验证等内容
人员资质 Personnel qualifications	试验人员资质不足	加强人员上岗前培训和标准操作规程培训
实验动物 Laboratory animal	猫的品种	不同品种的猫遗传背景和生理特性存在一定的差异，对对照品或药品降压反应不完全一致。可以更换动物来源、使用实验用猫进行试验
实验动物 Laboratory animal	试验过程中动物异常（呕吐、苏醒、呼吸受阻等）	动物在试验过程中出现异常情况会影响其血压，及时清理呕吐物及呼吸道分泌物；根据动物情况考虑追加麻醉剂
仪器与试剂 Instrument and reagent	对照品不满足要求	确认对照品及配制后母液储存条件是否符合要求；检查对照品溶液效力是否降低；核对对照品信息（结晶水）并确认对照品配制过程的准确性
	关键仪器不满足要求	核对生理信号采集处理系统的运行状态、日常维护与保养、性能检定是否满足试验要求、连接是否紧密有效
	试剂配制不准确	梳理试剂的基本信息；核对配制过程及剂量浓度
	供试品不符合需求	梳理供试品基本信息、确认其外观性状、调查配制过程，或重新取样复检
试验操作 Testing procedure	动物麻醉	查阅麻醉剂作用机制、毒性等基本信息；确认麻醉剂的浓度和剂量是否合理；注意动物麻醉防护，维持动物生理状态
	动脉和静脉插管手术	确认动静脉插管是否渗漏；减小创口面积、避免大量出血；避免分支血管的干扰
	给药操作	注意注射给药速度及给药间隔时间保持一致，每次注射应在前一次反应恢复稳定后再进行；避免药物之间的相互作用
	数据处理	对照品与药品拾取的初始值和结束值标准需保持一致；注意数据修约规则

降压物质检查结果超过质量标准规定的常见原因分析

Analysis of Common Causes of Out-of-Specification Results in the Test for Depressor Substances

RichHTML

PDF (PC)

可视化

摘要/Abstract

引用本文

使用本文

图/表 2

参考文献 20

相关文章 13

编辑推荐

Metrics

本文评价

[1]	陶凌云. 猫冠状病毒基因特点分析及其研究进展[J]. 实验动物与比较医学, 2024, 44(6): 661-666.
[2]	吴贤生, 黄威, 梁勇芬, 邓卉, 翟永欢, 杨嘉俊, 黄甘泉, 王刚. 实验用猫繁育与应用相关数据的检测分析[J]. 实验动物与比较医学, 2024, 44(4): 428-435.
[3]	何永平, 谢美贤, 庞智慧, 李庆秀, 何华红, 张讷敏, 李薇. 实验用猫的驯化及繁殖方法初步研究[J]. 实验动物与比较医学, 2023, 43(1): 67-72.
[4]	王宇, 高丹, 彭娜娜, 航艾, 沈斌, 黄坚, 唐黎明. 实验用英国短毛猫的组织结构特征及背景病变[J]. 实验动物与比较医学, 2022, 42(3): 229-236.
[5]	陈鸿婷, 杨斐, 胡樱. 环境丰富对英国短毛猫应激相关指标的改善作用[J]. 实验动物与比较医学, 2022, 42(2): 152-158.
[6]	吴畅, 李晓洁, 吴殷囡, 王瑶, 汪玉馨, 宗卫峰, 孟长虹, 陆益红. 离体豚鼠回肠法应用于骨肽类注射剂中组胺类物质检测[J]. 实验动物与比较医学, 2022, 42(2): 159-165.
[7]	马芹, 闫文卓, 周洁, 高诚, 刘铁龙, 赵丽丽, 陈洪岩, 陆涛峰. 猫泛白细胞减少症病毒环介导等温扩增检测方法的建立[J]. 实验动物与比较医学, 2019, 39(1): 34-38.
[8]	胡樱, 杨斐, 陈鸿婷. 英国短毛实验猫部分血液生理生化特性分析[J]. 实验动物与比较医学, 2018, 38(6): 450-454.
[9]	詹红微, 王爱国, 王福金, 邱泽文, 陈军, 王亮, 王靖宇. 浅谈实验猫的一些饲养与管理体会[J]. 实验动物与比较医学, 2012, 32(6): 541-543.
[10]	李友松, 张世阳, 许龙善, 周宪民, 林金祥. 福建省并殖吸虫终末宿主及其地理分布的调查研究[J]. 实验动物与比较医学, 2004, 24(3): 153-156.
[11]	崔锁荣，董洪文. 猫饲料配方的改进[J]. 实验动物与比较医学, 2003, 23(3): 178-179.
[12]	刘代成, 原永洁. 自然发情和诱导发情猫的胚胎发育及血清雌二醇、孕酮浓度[J]. 实验动物与比较医学, 1996, 16(3,4): 155-158.
[13]	马骋，余国冰. 一种改良的心阻抗计算法应用于实验动物心输出量测定[J]. 实验动物与比较医学, 1993, 13(1): 16-19.