实验动物与比较医学 ›› 2025, Vol. 45 ›› Issue (5): 574-585.DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2025.015
刘子琪1(
), 李云英1(
), 李钦1,2, 李元涵1, 何芳雁1,2(
)(
), 温伟波1,2(
)(
)
收稿日期:2025-01-24
修回日期:2025-06-10
出版日期:2025-10-25
发布日期:2025-10-23
通讯作者:
作者简介:刘子琪(2000—),女,硕士研究生,研究方向:中药药理与应用。E-mail:1947316311@qq.com。ORCID:0009-0003-1432-1657;李云英(1997—),女,硕士研究生,研究方向:中药药理与应用。E-mail:2594903717@qq.com。ORCID:0009-0009-3030-237X
基金资助:
LIU Ziqi1(
), LI Yunying1(
), LI Qin1,2, LI Yuanhan1, HE Fangyan1,2(
)(
), WEN Weibo1,2(
)(
)
Received:2025-01-24
Revised:2025-06-10
Published:2025-10-25
Online:2025-10-23
Contact:
HE Fangyan (ORCID: 0009-0009-8945-8002), E-mail: hefangyan@foxmail.com;摘要:
胃溃疡(gastric ulcer,GU)是消化系统的常见病、多发病和顽固性疾病之一。脾胃虚寒是GU最常见且难以治愈的一种证型,是医学研究领域的重点和难点。因此,构建科学合理且符合临床实际的脾胃虚寒型GU动物模型并制定客观有效的评价标准,对于深入研究GU的发病机制和治疗方法具有重要意义。本文通过系统梳理相关文献,对脾胃虚寒型GU动物模型的制备方法进行了全面介绍:首先介绍西医GU病理模型的构建方法,如幽门结扎法、水浸-束缚应激法、乙醇诱导法、乙酸诱导法等;阐述中医脾胃虚寒证候模型的建立方法,包括饮食失节法、苦寒泻下法、过度劳倦法、耗气破气法和过食酸味法等;重点讲述脾胃虚寒型GU病证结合模型的构建方法,包括双因素造模法和三因素造模法。同时,从多个角度总结了脾胃虚寒型GU动物模型的评价指标,包括动物体征表征(外观症状、动物行为和代谢指标)、组织形态与分子生物学相关指标(胃功能、氧化应激、炎性因子、其他细胞因子、凝血4项、肠道菌群检测),力求构建一个综合性的评价体系。本文进一步从方药反证的角度,通过分析方剂的药物组成和药理作用效果,推断其治疗的疾病动物模型所属的证型,从而验证动物模型是否构建成功。通过本文综述,以期为构建与临床实际高度契合、体现中医药特色的GU中医证候动物模型提供有力参考,从而推动GU中医证候研究和中医药治疗GU方法的深入探索,促进中医药在GU治疗中的应用和发展。
中图分类号:
刘子琪,李云英,李钦,等. 脾胃虚寒型胃溃疡动物模型研究进展[J]. 实验动物与比较医学, 2025, 45(5): 574-585. DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2025.015.
LIU Ziqi,LI Yunying,LI Qin,et al. Research Progress on Animal Models of Gastric Ulcer of Spleen-Stomach Deficiency Cold Type[J]. Laboratory Animal and Comparative Medicine, 2025, 45(5): 574-585. DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2025.015.
| 方法 Methods | 优点 Advantages | 缺点 Disadvantages | 适用范围 Range of application | 病理 Pathology |
|---|---|---|---|---|
| 幽门结扎法 Pyloric ligation method | GU重复性好,实验结果稳定;实验造成的GU部位明确,溃疡程度可控 | 人为结扎为非生理性GU;实验操作技术要求高 | 急性GU研究;用于抗GU药物评估;GU相关机制研究 | 通过胃酸堆积、压迫血管,模拟GU |
| 水浸-束缚应激法 Water immersion-restraint stress method | GU复制率高,重复性好;实验操作简单;能较好模拟应激引发的GU | 操作过程缺乏量化标准;可能引发其他生理变化;个体差异影响较大;仅适用于短期研究 | 应激性GU研究;用于抗应激性GU药物评估;应激反应机制研究 | 通过束缚、水浸,模拟情志失调模型 |
| 乙醇诱导法 Ethanol-induced method | 操作方法简单,重复性好,成模效果好;能短时间诱导胃黏膜损伤;GU溃疡程度可控 | 直接损伤胃黏膜为非生理性溃疡;不适用于长期慢性GU研究;死亡率较高 | 急性GU研究;用于抗GU、胃黏膜保护药物评估;胃黏膜屏障功能机制研究 | 通过乙醇灌胃,模拟寒邪或热邪侵袭 |
| 乙酸诱导法 Acetic acid-induced method | GU形成后持续时间长,重复性好;造模方法简单;溃疡程度可控 | 直接损伤胃黏膜为非生理性溃疡;诱导GU局限于慢性GU | 慢性GU研究;用于促GU愈合药物评估;溃疡愈合相关机制研究 | 通过乙酸灌胃模拟寒邪或热邪侵袭 |
表1 西医胃溃疡病理模型的造模方法比较
Table 1 Comparison of modeling methods of gastric ulcer (GU) pathological models in Western medicine
| 方法 Methods | 优点 Advantages | 缺点 Disadvantages | 适用范围 Range of application | 病理 Pathology |
|---|---|---|---|---|
| 幽门结扎法 Pyloric ligation method | GU重复性好,实验结果稳定;实验造成的GU部位明确,溃疡程度可控 | 人为结扎为非生理性GU;实验操作技术要求高 | 急性GU研究;用于抗GU药物评估;GU相关机制研究 | 通过胃酸堆积、压迫血管,模拟GU |
| 水浸-束缚应激法 Water immersion-restraint stress method | GU复制率高,重复性好;实验操作简单;能较好模拟应激引发的GU | 操作过程缺乏量化标准;可能引发其他生理变化;个体差异影响较大;仅适用于短期研究 | 应激性GU研究;用于抗应激性GU药物评估;应激反应机制研究 | 通过束缚、水浸,模拟情志失调模型 |
| 乙醇诱导法 Ethanol-induced method | 操作方法简单,重复性好,成模效果好;能短时间诱导胃黏膜损伤;GU溃疡程度可控 | 直接损伤胃黏膜为非生理性溃疡;不适用于长期慢性GU研究;死亡率较高 | 急性GU研究;用于抗GU、胃黏膜保护药物评估;胃黏膜屏障功能机制研究 | 通过乙醇灌胃,模拟寒邪或热邪侵袭 |
| 乙酸诱导法 Acetic acid-induced method | GU形成后持续时间长,重复性好;造模方法简单;溃疡程度可控 | 直接损伤胃黏膜为非生理性溃疡;诱导GU局限于慢性GU | 慢性GU研究;用于促GU愈合药物评估;溃疡愈合相关机制研究 | 通过乙酸灌胃模拟寒邪或热邪侵袭 |
| 方法 Methods | 优点 Advantages | 缺点 Disadvantages | 适用范围 Range of application | 病因病机 Pathogenesis |
|---|---|---|---|---|
| 饮食失节法 Eating disorder method | 符合中医病因病机理论;造模方法简单;实验结果稳定 | 建模周期较长;可能引发其他生理变化;个体差异影响较大 | 中医证候研究;用于中药疗效的研发与评估;脾胃消化相关机制研究 | 通过脾胃功能失调,消化系统紊乱,引发疾病 |
| 苦寒泻下法 Bitter-cold purging method | 造模方法简单;建模周期较短;模型严重程度可控;标准化程度高;模型可通过药物反证验证 | 病理因素单一,难以模拟自然多因素病情;可能引起其他生理变化;个体差异影响较大;模型局限于短期研究 | 中医证候研究;用于中药疗效的研发与评估;脾胃消化相关机制研究 | 通过药物使脾胃阳气受损,引发脾胃衰虚,导致腹痛泻下 |
| 过度劳倦法 Excessive fatigue method | 可控制劳动程度及劳动时长;可重复性强;病理相关指标关联性强 | 需精准控制运动强度和精神刺激;模型指标难以量化;可能引发全身性应激反应 | 中医证候研究;慢性疲劳综合研究;情志致病理论研究;脾胃消化、免疫相关机制研究 | 通过过度劳倦使气血耗伤,脏腑功能失调,引发脾胃虚寒 |
| 耗气破气法 Qi consumption and Qi impairment method | 符合中医病因病机理论;实验条件简单,周期较短,易标准化;模型症状与临床症状吻合度高 | 造成脾胃虚寒程度较轻;可能引起其他生理变化 | 中医证候研究;用于中药疗效的研发与评估;脾胃消化相关机制研究 | 通过损耗机体正气,使气机失调,破气泄泻,引发脾胃虚寒 |
| 过食酸味法 Overeating sour-flavor method | 符合中医病因病机理论;操作简单,成本较低;实验贴近真实病理过程,模型与临床症状吻合度高 | 模型稳定性差,模型指标难以量化;可能引起其他生理变化 | 中医证候研究;用于中药疗效的研发与评估;脾胃消化相关机制研究 | 通过过度食用酸味食物和药物,使脏腑功能失调,损伤脾胃,导致脾胃虚寒 |
表2 中医脾胃虚寒证候模型的造模方法对比
Table 2 Comparison of modeling methods of traditional Chinese medicine spleen-stomach deficiency cold syndrome models
| 方法 Methods | 优点 Advantages | 缺点 Disadvantages | 适用范围 Range of application | 病因病机 Pathogenesis |
|---|---|---|---|---|
| 饮食失节法 Eating disorder method | 符合中医病因病机理论;造模方法简单;实验结果稳定 | 建模周期较长;可能引发其他生理变化;个体差异影响较大 | 中医证候研究;用于中药疗效的研发与评估;脾胃消化相关机制研究 | 通过脾胃功能失调,消化系统紊乱,引发疾病 |
| 苦寒泻下法 Bitter-cold purging method | 造模方法简单;建模周期较短;模型严重程度可控;标准化程度高;模型可通过药物反证验证 | 病理因素单一,难以模拟自然多因素病情;可能引起其他生理变化;个体差异影响较大;模型局限于短期研究 | 中医证候研究;用于中药疗效的研发与评估;脾胃消化相关机制研究 | 通过药物使脾胃阳气受损,引发脾胃衰虚,导致腹痛泻下 |
| 过度劳倦法 Excessive fatigue method | 可控制劳动程度及劳动时长;可重复性强;病理相关指标关联性强 | 需精准控制运动强度和精神刺激;模型指标难以量化;可能引发全身性应激反应 | 中医证候研究;慢性疲劳综合研究;情志致病理论研究;脾胃消化、免疫相关机制研究 | 通过过度劳倦使气血耗伤,脏腑功能失调,引发脾胃虚寒 |
| 耗气破气法 Qi consumption and Qi impairment method | 符合中医病因病机理论;实验条件简单,周期较短,易标准化;模型症状与临床症状吻合度高 | 造成脾胃虚寒程度较轻;可能引起其他生理变化 | 中医证候研究;用于中药疗效的研发与评估;脾胃消化相关机制研究 | 通过损耗机体正气,使气机失调,破气泄泻,引发脾胃虚寒 |
| 过食酸味法 Overeating sour-flavor method | 符合中医病因病机理论;操作简单,成本较低;实验贴近真实病理过程,模型与临床症状吻合度高 | 模型稳定性差,模型指标难以量化;可能引起其他生理变化 | 中医证候研究;用于中药疗效的研发与评估;脾胃消化相关机制研究 | 通过过度食用酸味食物和药物,使脏腑功能失调,损伤脾胃,导致脾胃虚寒 |
| 造模方法 Modeling methods | 具体方法 Experimental methods | 动物 Animals | 参考文献 References | 优点 Advantages | 缺点 Disadvantages |
|---|---|---|---|---|---|
| 双因素造模 Two-factor modeling | 过食酸味+乙醇 | SD大鼠 | [ | 操作简单;病理特征明显;成本较低 | 病理机制单一;稳定性较差;仅适用于初步研究 |
| 苦寒泻下+冰醋酸 | SD大鼠 | [ | |||
| 苦寒泻下+冰乙酸 | SD大鼠 | [ | |||
| 三因素造模 Three-factor modeling | 苦寒泻下+劳倦过度+乙醇、阿司匹林 | SD大鼠 | [ | 病理机制全面;稳定性和可重复性高;更贴合实际临床;适用于深入研究 | 实验操作复杂,实验周期长;成本较高;多种因素叠加动物死亡率高 |
| 饮食失节+苦寒泻下+冰乙酸 | Wistar大鼠 | [ | |||
| 耗气破气+饮食失节+冰醋酸 | 成年大鼠 | [ | |||
| 饮食失节+过食酸味+醋酸涂抹 | Wistar大鼠 | [ |
表3 脾胃虚寒型GU病证结合模型的造模方法对比
Table 3 Comparison of modeling methods for GU disease-syndrome combination models with spleen-stomach deficiency cold type
| 造模方法 Modeling methods | 具体方法 Experimental methods | 动物 Animals | 参考文献 References | 优点 Advantages | 缺点 Disadvantages |
|---|---|---|---|---|---|
| 双因素造模 Two-factor modeling | 过食酸味+乙醇 | SD大鼠 | [ | 操作简单;病理特征明显;成本较低 | 病理机制单一;稳定性较差;仅适用于初步研究 |
| 苦寒泻下+冰醋酸 | SD大鼠 | [ | |||
| 苦寒泻下+冰乙酸 | SD大鼠 | [ | |||
| 三因素造模 Three-factor modeling | 苦寒泻下+劳倦过度+乙醇、阿司匹林 | SD大鼠 | [ | 病理机制全面;稳定性和可重复性高;更贴合实际临床;适用于深入研究 | 实验操作复杂,实验周期长;成本较高;多种因素叠加动物死亡率高 |
| 饮食失节+苦寒泻下+冰乙酸 | Wistar大鼠 | [ | |||
| 耗气破气+饮食失节+冰醋酸 | 成年大鼠 | [ | |||
| 饮食失节+过食酸味+醋酸涂抹 | Wistar大鼠 | [ |
| 症状体征 Symptoms and signs | 观测指标 Observation indicators | 变化趋势 Variation trends | 参考文献 References |
|---|---|---|---|
| 外观症状 Appearance symptoms | 皮毛色泽 | 疏散枯槁 | [ |
| 鼻唇、耳廓、趾爪颜色 | 鼻唇紫暗,耳廓淡白,趾爪不收 | [ | |
| 舌象 | 舌质青紫或紫暗,晦暗无光 | [ | |
| 动物行为 Animal behavior | 精神状态 | 精神萎靡 | [ |
| 自主活动 | 活动缓慢倦怠扎堆,喜弓背,懒动 | [ | |
| 寒热趋向 | 畏寒怕冻,喜扎堆 | [ | |
| 代谢指标 Metabolic indicators | 饮水量 | 减少 | [ |
| 饮食量 | 减少 | [ | |
| 体重 | 下降或增长缓慢 | [ | |
| 肛温 | 下降 | [ | |
| 粪便质地 | 大便稀软,溏泻 | [ |
表4 脾胃虚寒型GU动物模型的体征评价指标
Table 4 Evaluation indices of physical signs in GU animal models with spleen-stomach deficiency cold type
| 症状体征 Symptoms and signs | 观测指标 Observation indicators | 变化趋势 Variation trends | 参考文献 References |
|---|---|---|---|
| 外观症状 Appearance symptoms | 皮毛色泽 | 疏散枯槁 | [ |
| 鼻唇、耳廓、趾爪颜色 | 鼻唇紫暗,耳廓淡白,趾爪不收 | [ | |
| 舌象 | 舌质青紫或紫暗,晦暗无光 | [ | |
| 动物行为 Animal behavior | 精神状态 | 精神萎靡 | [ |
| 自主活动 | 活动缓慢倦怠扎堆,喜弓背,懒动 | [ | |
| 寒热趋向 | 畏寒怕冻,喜扎堆 | [ | |
| 代谢指标 Metabolic indicators | 饮水量 | 减少 | [ |
| 饮食量 | 减少 | [ | |
| 体重 | 下降或增长缓慢 | [ | |
| 肛温 | 下降 | [ | |
| 粪便质地 | 大便稀软,溏泻 | [ |
| 指标种类 Types of indicators | 具体指标 Specific indicators | 变化趋势 Variation trends | 参考文献 References |
|---|---|---|---|
| 胃黏膜溃疡 Gastric mucosa ulcers | 胃组织HE染色 | 胃黏膜上皮有破损,皱襞有中断,上皮组织有点状溃疡及糜烂; 黏膜肌层可见水肿、缺损,有明显炎症细胞浸润 | [ |
| 溃疡指数 | 升高 | [ | |
| 胃液 Gastric juice | 胃液酸pH 胃蛋白酶活性 | 胃液总酸度升高 胃蛋白酶活性升高 | [ [ |
| 胃状态基础指标 Basic indicators of gastric status | 胃泌素 | 降低 | [ |
| 胃动素 | 降低 | [ | |
| 生长抑素 | 显著下降 | [ | |
| 氧化应激指标 Oxidative stress indices | 超氧化物歧化酶 | 降低 | [ |
| 丙二醛 | 升高 | [ | |
| 还原型谷胱甘肽 | 显著下降 | [ | |
| 炎性因子 Inflammatory factors | 髓样分化因子88 | 升高 | [ |
| Toll样受体2 | 升高 | [ | |
| 肿瘤坏死因子-α | 升高 | [ | |
| 白细胞介素-6 | 升高 | [ | |
| 白细胞介素-1β | 升高 | [ | |
| 其他细胞因子 Other cytokines | 环氧合酶-2 | 显著增加 | [ |
| 前列腺素E2 | 降低 | [ | |
| 一氧化氮 | 降低 | [ | |
| 磷脂酰肌醇3激酶 | 显著降低 | [ | |
| 胃黏膜表皮生长因子受体 | 降低 | [ | |
| 肝细胞生长因子受体 | 显著上升 | [ | |
| 肝细胞生长因子 | 显著上升 | [ | |
| 凝血4项 Four coagulation parameters | 活化部分凝血活酶时间 | 有升高趋势 | [ |
| 凝血酶原时间 | 有升高趋势 | [ | |
| 凝血酶时间 | 显著延长 | [ | |
| 纤维蛋白原 | 显著下降 | [ | |
| 肠道菌群检测 Intestinal flora detection | 拟杆菌门 | 相对丰度显著降低 | [ |
| 厚壁菌门 | 相对丰度有升高趋势 | [ | |
| 变形菌门 | 相对丰度显著升高 | [ | |
| 联合乳酸杆菌属 | 相对丰度显著降低 | [ | |
| 罗姆布茨菌属 | 相对丰度显著增加 | [ |
表5 脾胃虚寒型GU动物模型的组织形态与分子生物学指标
Table 5 Tissue morphology and molecular biological indicators in GU animal models with spleen-stomach deficiency cold type
| 指标种类 Types of indicators | 具体指标 Specific indicators | 变化趋势 Variation trends | 参考文献 References |
|---|---|---|---|
| 胃黏膜溃疡 Gastric mucosa ulcers | 胃组织HE染色 | 胃黏膜上皮有破损,皱襞有中断,上皮组织有点状溃疡及糜烂; 黏膜肌层可见水肿、缺损,有明显炎症细胞浸润 | [ |
| 溃疡指数 | 升高 | [ | |
| 胃液 Gastric juice | 胃液酸pH 胃蛋白酶活性 | 胃液总酸度升高 胃蛋白酶活性升高 | [ [ |
| 胃状态基础指标 Basic indicators of gastric status | 胃泌素 | 降低 | [ |
| 胃动素 | 降低 | [ | |
| 生长抑素 | 显著下降 | [ | |
| 氧化应激指标 Oxidative stress indices | 超氧化物歧化酶 | 降低 | [ |
| 丙二醛 | 升高 | [ | |
| 还原型谷胱甘肽 | 显著下降 | [ | |
| 炎性因子 Inflammatory factors | 髓样分化因子88 | 升高 | [ |
| Toll样受体2 | 升高 | [ | |
| 肿瘤坏死因子-α | 升高 | [ | |
| 白细胞介素-6 | 升高 | [ | |
| 白细胞介素-1β | 升高 | [ | |
| 其他细胞因子 Other cytokines | 环氧合酶-2 | 显著增加 | [ |
| 前列腺素E2 | 降低 | [ | |
| 一氧化氮 | 降低 | [ | |
| 磷脂酰肌醇3激酶 | 显著降低 | [ | |
| 胃黏膜表皮生长因子受体 | 降低 | [ | |
| 肝细胞生长因子受体 | 显著上升 | [ | |
| 肝细胞生长因子 | 显著上升 | [ | |
| 凝血4项 Four coagulation parameters | 活化部分凝血活酶时间 | 有升高趋势 | [ |
| 凝血酶原时间 | 有升高趋势 | [ | |
| 凝血酶时间 | 显著延长 | [ | |
| 纤维蛋白原 | 显著下降 | [ | |
| 肠道菌群检测 Intestinal flora detection | 拟杆菌门 | 相对丰度显著降低 | [ |
| 厚壁菌门 | 相对丰度有升高趋势 | [ | |
| 变形菌门 | 相对丰度显著升高 | [ | |
| 联合乳酸杆菌属 | 相对丰度显著降低 | [ | |
| 罗姆布茨菌属 | 相对丰度显著增加 | [ |
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