实验动物与比较医学, 2026, 46(1): 66-80 DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2025.060

人类疾病动物模型

注意缺陷多动障碍动物模型文献分析及效度评价

廖望钥, 雷爽,, 李璇, 郭闵, 周若然

南京中医药大学附属医院, 南京 210029

Literature Analysis and Validity Assessment for Animal Models of Attention Deficit and Hyperactive Disorder

LIAO Wangyue, LEI Shuang,, LI Xuan, GUO Min, ZHOU Ruoran

Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, China

本文编辑: 丁宇菁

收稿日期: 2025-04-23   修回日期: 2025-08-20  

基金资助: 国家中医药管理局高水平中医药重点学科中医儿科学（南京中医药大学）“基于多巴胺系统探讨熄风止痉汤治疗抽动障碍的作用及机制研究”开放课题.  NZYEK007
江苏省高等学校大学生创新创业训练计划“基于多巴胺系统探讨熄风止痉汤治疗抽动障碍的作用及机制研究”.  202410315Y113
江苏省中医药科技发展计划项目面上项目“熄风涤痰汤改善神经免疫炎症治疗儿童抽动障碍的临床疗效及机制研究”.  MS2025019

Corresponding authors: LEI Shuang(ORCID: 0009-0006-8523-2880), E-mail:leishuanghaohao@126.com

Received: 2025-04-23   Revised: 2025-08-20  

作者简介 About authors

廖望钥（2003—），女，本科生，研究方向：中医药防治小儿神经精神系统疾病研究。E-mail： liao_wangyue@163.com

雷爽（1986—），女，博士，副主任中医师，研究方向：中医药防治小儿神经精神系统疾病研究。E-mail：leishuanghaohao@126.com。ORCID： 0009-0006-8523-2880

摘要

注意缺陷多动障碍（attention deficit and hyperactive disorder，ADHD）为儿童期最常见神经发育障碍，严重危害学业、社交与职业发展，并增加意外伤害、物质滥用的发生概率，部分病例的症状还可能间接扰乱社会治安秩序。ADHD的病因涉及遗传、围产期环境与心理社会因素的交互作用，单一临床研究难以厘清机制，系统评估现有动物模型对揭示其病理机制与开发新疗法至关重要。本文检索2000—2025年PubMed、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台的文献，辅以“注意缺陷多动障碍”“动物模型”“效度”及对应英文词“attention deficit and hyperactive disorder”“models，animal”“validity”（共检索到328篇）追溯引用：纳入啮齿类ADHD模型且含造模方法、行为学、神经机制或药效数据86篇，按自发性遗传模型、基因工程模型、环境诱导模型3大类归纳，从表面效度、结构效度和预测效度3维度横向比较。自发性遗传模型中，自发性高血压大鼠能较好模拟多动、冲动及兴奋剂反应，但高血压并发症和性别差异削弱特异性；无胼胝体鼠种系提示胼胝体缺失与ADHD样行为相关，而神经递质研究仍不足。基因工程模型方面，多巴胺转运体（dopamine transporter）、神经激肽1受体（neurokinin 1 receptor）、中介体复合物亚基23（mediator complex subunit 23）等基因敲除或条件性基因敲除啮齿类动物模型可精准解析多巴胺、去甲肾上腺素、突触蛋白或表观遗传通路，但普遍存在表型覆盖不全、社交缺陷与共病模拟不足的问题，且伴随生长迟缓或眼部缺陷等不良反应。环境诱导模型通过铅、多氯联苯、酒精、尼古丁暴露，或6-羟基多巴胺（6-hydroxydopamine）损毁、新生缺氧、早期社会隔离及母性应激模拟部分核心症状，但剂量-周期标准化欠缺，行为可逆性与临床持续性不符，且常伴焦虑、抑郁等非特异表型。整体而言，尚无单一范式同时具备高表面、结构、预测效度。目前，ADHD模型已从单因素走向多维度评估，但在遗传背景标准化、性别差异、跨物种转化及中医辨证分型建模方面仍存在显著缺口。未来，应整合遗传-环境-表观遗传多因素交互，建立跨生命周期验证体系，并融合计算神经科学与中西医结合策略，以提升ADHD模型的临床关联性与转化应用价值，为机制阐释、新药筛选和精准干预提供更为坚实的循证支撑。

关键词： 注意缺陷多动障碍 ; 啮齿类动物模型 ; 结构效度 ; 表面效度 ; 预测效度

Abstract

Attention deficit and hyperactive disorder （ADHD） is the most common neurodevelopmental disorder of childhood. It seriously impairs academic achievement， social interaction， and vocational development， and increases the risk of accidental injury and substance abuse. In some cases， the symptoms may also exert an indirect disruptive effect on public order. Its aetiology involves interactions among genetic， perinatal environmental， and psychosocial factors that cannot be fully disentangled by single clinical studies. Therefore， a systematic evaluation of existing animal models is essential for revealing pathophysiology and developing novel therapies. Using the keywords "attention deficit and hyperactive disorder"， "models， animal"， "validity"， and their English equivalents， we systematically searched PubMed， Web of Science， CNKI， and Wanfang for publications from 2000 to 2025 （retrieving 328 publications） and added further references by citation tracking. Eighty-six rodent ADHD models that provided detailed construction protocols， behavioural assessments， neurobiological mechanisms， or pharmacological data were included and classified into spontaneous genetic， genetically engineered， and environmentally induced paradigms. Their face， construct， and predictive validity were compared. Among spontaneous genetic models， spontaneously hypertensive rats reproduce hyperactivity， impulsivity， and stimulant responses well， yet hypertension and sex differences limit specificity. Acallosal mouse strains link corpus callosum absence to ADHD-like behaviours， but neurotransmitter studies remain scarce. Genetically engineered rodents—including dopamine transporter， neurokinin-1 receptor and mediator complex subunit 23 knockout or conditional gene knockout lines—precisely dissect dopaminergic， noradrenergic， synaptic， or epigenetic pathways， yet generally lack full phenotypic coverage， social-deficit modelling， and comorbidity representation， and are accompanied by adverse effects such as growth retardation or ocular defects. Environmentally induced models employ lead， polychlorinated biphenyls， alcohol， nicotine exposures， 6-hydroxydopamine lesions， neonatal hypoxia， early social isolation， or maternal stress to recapitulate core symptoms. However， dose-schedule standardisation is lacking. Behavioural reversibility diverges from clinical persistence， and non-specific phenotypes such as anxiety or depression are common. Overall， no single paradigm simultaneously achieves high validity across all three dimensions. Currently， ADHD models have progressed from single-factor simulations to multidimensional evaluation， yet significant gaps remain in genetic-background standardisation， sex differences， cross-species translation， and syndrome-differentiation modelling under traditional Chinese medicine. Future directions should integrate genetic， environmental， and epigenetic interactions， establish life-span validation systems， and incorporate computational neuroscience alongside integrative Chinese-Western strategies to enhance clinical relevance and translational utility， thereby providing robust evidence-based support for mechanistic elucidation， drug screening and precision intervention in ADHD.

Keywords： Attention deficit and hyperactive disorder ; Rodent animal models ; Construct validity ; Face validity ; Predictive validity

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本文引用格式

廖望钥, 雷爽, 李璇, 等. 注意缺陷多动障碍动物模型文献分析及效度评价[J]. 实验动物与比较医学, 2026, 46(1): 66-80. DOI:10.12300/j.issn.1674-5817.2025.060.

LIAO Wangyue, LEI Shuang, LI Xuan, et al. Literature Analysis and Validity Assessment for Animal Models of Attention Deficit and Hyperactive Disorder[J]. Laboratory Animal and Comparative Medicine, 2026, 46(1): 66-80. DOI:10.12300/j.issn.1674-5817.2025.060.

注意缺陷多动障碍（attention deficit and hyper-active disorder，ADHD）是一类高发于儿童期的神经发育障碍性疾病，其核心临床表型涵盖持续性注意维持困难、非适应性动作过度及行为抑制控制缺陷，并常伴随多维共病现象，包括对立违抗性障碍（oppositional defiant disorder，ODD）、破坏性行为障碍、特定性学习障碍等。ADHD的核心病理特征涉及多个神经生物学层面。在脑区结构及功能层面，患者常表现为前额叶皮质厚度减少、功能减退，这些异常会影响大脑的执行控制能力和行为抑制功能；基底神经节体积减小，关联运动控制和冲动行为；小脑发育异常可导致注意力调节缺陷，神经影像学显示这些脑区灰质体积和白质完整性有显著改变。在神经递质系统层面，人类ADHD患者存在多巴胺（dopamine，DA）系统功能不足，尤其在前额叶-纹状体通路，这会引起奖励处理和动机调控障碍，同时，去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）传递异常会影响警觉性和注意力的维持［1］，递质失衡可由基因表达或环境因素诱发。在脑网络连接层面，患者异常表现为默认模式网络过度激活而任务正网络连接减弱，这种失衡造成注意力分散和抑制控制失败，同时，额叶-纹状体-小脑环路功能连接障碍会加剧多动和冲动症状，内侧前额皮层-伏隔核环路在决策冲动中也起到重要作用［2］。上述多个层面的病理特征不仅揭示了ADHD临床表现和共病现象［如ODD、孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）等］，也为建立模拟其核心特征的动物模型提供了关键的生物学依据。

根据最新的流行病学调查数据，全球儿童、青少年ADHD综合患病率为7.1%［3］，中国儿童、青少年ADHD总患病率达6.4%［4］。这些数据提示儿童、青少年ADHD已成为不容忽视的公共卫生问题。然而，ADHD发病机制至今尚未明确，治疗进展也因此受到阻碍。其中，缺乏合适的动物模型成为制约这一领域研究的关键因素之一。作为医学实验研究的关键手段，动物模型对于深化疾病的发病机制认识、探寻创新疗法和优化临床治疗方案具有重大意义。

本文围绕自发性遗传模型、基因工程模型及环境诱导型模型这3类展开分析，系统梳理了ADHD动物模型的研究进展，为后续ADHD研究提供了方法论参考。检索2000—2025年PubMed、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台的文献，共检索到相关文献328篇，经筛选最终纳入86篇文献进行综述。以近5年前沿进展为侧重点，内容涵盖自发性遗传模型（如自发性高血压大鼠）、基因工程模型和环境诱导模型（如铅暴露、产前酒精或尼古丁暴露），重点关注模型的表面效度、结构效度与预测效度。文献纳入标准要求研究对象明确构建以啮齿类为主的ADHD相关动物模型，研究内容包含模型构建方法、行为学表型、神经机制、药物响应，且研究类型为实验性研究、针对模型效度的系统性评估或部分临床关联研究；文献排除标准为非动物模型研究、核心症状缺失模型、效度验证不足的研究及涉及无关干预因素的研究。

1 自发性遗传模型

1.1 自发性高血压大鼠

自发性高血压大鼠是通过选择性近交育种策略建立的遗传性高血压动物模型，其最初研究目的在于模拟人类原发性高血压的病理特征。但后续研究发现，幼年期自发性高血压大鼠（非高血压阶段）表现出一些与人类ADHD患者相似的行为特征，如过度活动、注意力不集中、冲动等［5］，并且这些行为和高血压并无关联。同时，自发性高血压大鼠和人类ADHD患者在神经生物学方面（如神经递质失衡、大脑结构和功能改变等）有相似的异常。这些相似性使自发性高血压大鼠被引入到ADHD相关研究中。研究发现，自发性高血压大鼠在旷场实验中活动量更大，无论是水平移动还是直立次数都明显多于普通大鼠［6］。通过巴普洛夫条件性趋近任务，研究发现自发性高血压大鼠存在激励显著性归因缺陷［7］。这一行为特征与人类ADHD患者的动机障碍相吻合，从而进一步支持了自发性高血压大鼠作为ADHD动物模型的适用性。在延迟折扣任务中，自发性高血压大鼠更倾向于选择即时的、较小的奖励，而忽视延迟的、较大的奖励［8］，这与人类ADHD患者的冲动行为特征相符。

深入到神经生物学机制层面，自发性高血压大鼠与人类ADHD患者同样存在诸多同源性：多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）表达降低导致突触DA清除延迟，NE系统紊乱影响注意力调控，同时，伴随小胶质细胞激活、白细胞介素-6等促炎因子表达水平升高、纹状体或前额叶皮质等脑结构和功能的改变及表观遗传异常（如Slc6a3基因高甲基化）［9］，这提示神经免疫和表观遗传机制参与ADHD的发病过程。

在药理学验证环节，自发性高血压大鼠对临床药物的治疗反应也为其作为ADHD动物模型提供了有力支撑。兴奋剂类药物苯丙胺（amphetamine，AMP）［10］，通过拮抗DA与NE转运蛋白，从而有效改善了自发性高血压大鼠的症状；自发性高血压大鼠长期使用非兴奋剂类药物可可碱［11］可显著减轻多动、注意力不集中和工作记忆缺陷，并恢复前额叶皮质DA水平及相关受体、神经营养因子的表达。此外，新型靶点验证中，动物双歧杆菌乳亚种A6通过重塑自发性高血压大鼠的肠道微生物群，改善了大鼠的海马结构损伤、神经递质异常释放和脑部炎症，从而改善了记忆功能。该研究为微生物-肠-脑轴在ADHD发病机制中的作用提供了直接证据［12］，同时，也进一步支持了神经递质异常、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）功能障碍、炎症和氧化应激等假说，并为开发基于益生菌的ADHD干预措施提供了科学依据。

不过，自发性高血压大鼠作为ADHD动物模型并非完美无缺。自发性高血压大鼠模型主要反映DA系统功能失调，而人类ADHD可能涉及更复杂的神经环路，且自发性高血压大鼠未表现出人类ADHD患者常伴随的焦虑、抑郁等情绪症状。人类ADHD患者大脑的结构和功能存在特定的改变，如额叶发育异常、基底神经节功能失调等［13］。然而，自发性高血压大鼠大脑的结构和功能变化与人类ADHD患者并不完全一致，自发性高血压大鼠的大脑变化可能更多地与高血压等其他疾病相关，无法准确模拟人类ADHD患者大脑的病理特征。此外，高血压的并发症导致自发性高血压大鼠寿命较短［14］，无法模拟人类ADHD患者成年期执行功能缺陷产生的社会适应受阻等症状。自发性高血压大鼠在5～6周龄后逐渐出现的自发性高血压会通过引发血管脑损伤、氧化应激、神经炎症等继发性神经损伤，与ADHD本身的神经行为缺陷重叠，难以分离高血压与多动的影响，进而混淆ADHD相关神经行为的研究［15］。因此，需严格控制实验周期。目前，自发性高血压大鼠模型研究仍以雄性为主，雌性数据未有充分报告，这可能与人类ADHD在男性患者中发病率较高有关［16］，但对女性患者而言，其病理机制可能与男性患者不同，从而导致机制研究片面和药物研发与疗效评估的偏差。以上这些都可能影响自发性高血压大鼠作为ADHD动物模型的可靠性。因此，要求研究者在实验设计中严格把控动物年龄、性别，并联合其他模型（如基因编辑或环境诱导模型）以全面解析ADHD病理机制。但总体而言，自发性高血压大鼠模型仍是ADHD研究领域颇具潜力的动物模型之一。

1.2 无胼胝体鼠种系

胼胝体由多个不同的纤维束组成，这些纤维束在大脑的两个半球之间传递信息，协调两侧大脑皮质的功能活动［17］，包括运动、感觉、认知和语言等。无胼胝体鼠种系是一种遗传突变模型，核心病理特征为先天性胼胝体缺失及其引发的神经连接异常，直接导致ADHD样行为表型及认知缺陷。无胼胝体鼠种系通过自发突变或选择性育种获得，主要涉及基因的变异，导致胚胎期胼胝体轴突导向障碍。具体而言，无胼胝体鼠种系携带隐性遗传的突变位点，影响神经元迁移和轴突形成。

在ADHD研究中，常用的无胼胝体鼠种系为小鼠，其中较为典型的品系包括BTBR黑色棕褐色短尾品系小鼠（BTBR T⁺Itpr3 tf /J，BTBR）和I/LnJ近交系小鼠，这2个品系均表现出完全且稳定的胼胝体及海马连合纤维缺失，它们的大脑纵裂区域被胼胝体纵束等异常神经束取代。这种极端的解剖结构异常不仅影响脑脊液动力学，更直接破坏了前额叶与纹状体间的双侧功能协调，导致DA与NE通路的功能失调。

在神经影像学研究中，人类ADHD患者的胼胝体会出现体积减小等结构异常［18］，相较之下，无胼胝体鼠种系的胼胝体缺陷程度更极端。这种结构缺失导致的信息传递受阻，使小鼠在行为表现上产生明显的多动性、冲动控制障碍及注意力缺陷多动性、冲动控制障碍及注意力缺陷，与人类ADHD患者的核心症状高度相似。因此，该模型在模拟疾病的行为表型与底层神经连接障碍方面具有较高的表面效度与结构效度，是研究神经发育障碍的有力工具。

然而，无胼胝体鼠种系在作为ADHD模型应用时也存在一定的局限性。首先，无胼胝体鼠种系模型所表现的完全性缺失属于极端解剖变异，可能无法完全模拟人类ADHD患者相对细微的白质发育不良；其次，大脑中出现的补偿性异常神经束（如胼胝体纵束）可能会引入非目标的神经环路干扰，从而影响标准行为测试结果的准确性与特异性。目前，针对无胼胝体鼠种系的神经递质活性变化及药效学研究仍较为匮乏，模型标准化与药效评估方法学亦有待完善。

尽管存在上述局限，无胼胝体鼠种系在研究大脑结构连接与功能耦合方面仍具有重要意义。鉴于目前针对该模型的神经递质活性及药效学研究仍存在诸多空白，未来可进一步验证无胼胝体鼠种系在促进髓鞘修复、神经连接增强药物及DA再摄取抑制剂等对多动行为的改善作用，以及神经连接蛋白调节剂对认知缺陷的干预效果。无胼胝体鼠种系在靶向神经连接修复和递质系统调节药物开发中颇具潜力，后续需解决模型标准化和药效评估方法学问题，以推动转化应用。

2 基因工程模型

在基因工程模型方面，DAT、黏附G蛋白偶联受体L3（latrophilin-3，Lphn3）、突触相关蛋白25（synaptosomal-associated protein 25，Snap25）、神经激肽1受体（neurokinin 1 receptor，NK1R）、儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）、脆性X智力低下1（fragile X mental retardation 1，Fmr1）、中介体复合物亚基23（mediator complex subunit 23，Med23）等基因敲除（gene knockout，KO）或条件性基因敲除（conditional gene knockout，CKO）啮齿类动物模型可精准解析DA、NE、突触蛋白或表观遗传通路，具体如下。

2.1 多巴胺转运体基因敲除大鼠

DAT是一种分布于DA能神经元突触前膜的跨膜蛋白，它通过快速重摄取释放到突触间隙中的DA来终止DA信号传导，对该神经元的DA能神经传递起主要调控作用，在调节DA的再摄取和信号传递中起着核心作用［19］。ADHD具有约75%的高遗传率，而DAT基因是ADHD的重要候选基因，其突变或缺失可直接影响DA系统功能。DAT-KO模型的DAT基因完全缺失，突触间隙DA水平持续升高，致使DA能神经环路功能广泛失调，与ADHD中DA系统失调的假说相符；纹状体-小脑回路异常，如背侧纹状体体积减小、小脑体积增大，这与人类ADHD患者的多动和动作抑制缺陷相关，DAT-KO大鼠的前额叶-中脑去耦合对应人类ADHD患者的前额叶执行功能紊乱；前额叶代谢异常，如肌醇水平升高、体积增加，反映神经炎症或胶质增生，这与人类ADHD患者的前额叶发育迟缓的临床观察一致，多模态成像全面揭示了DAT基因缺失对大脑系统的影响［20］。通过对比不同繁殖条件，DAT-KO大鼠模型能够揭示母体护理对DAT基因表达的表观遗传调控，支持ADHD发育中基因-环境交互作用的假说［21］。药理学验证显示，托莫西汀（atomoxetine，ATX）显著改善DAT-KO大鼠的前脉冲抑制、减少重复行为［22］，与其在ADHD临床治疗中的作用一致，证明DAT-KO大鼠对药物预测的有效性。值得注意的是，胍法辛也在DAT-KO大鼠模型中显示出明确的行为改善作用。胍法辛是一种选择性α2A肾上腺素受体激动剂，它通过增强前额叶皮层的去甲肾上腺素信号，改善执行功能，特别是抑制多动行为。与野生型（远交系Wistar大鼠）同窝对照，胍法辛预处理能够显著降低DAT-KO大鼠的自发活动［23］，这一发现为胍法辛在临床上改善ADHD核心症状提供了直接的临床前药理学证据；在行为学上，由于DAT-KO大鼠表现出ADHD的行为特征［20］，如自发性多动和空间记忆缺陷、对精神兴奋剂的抗多动反应［24］和工作记忆受损［25］。DAT-KO大鼠在多项空间学习测试（如八臂径向迷宫）中也表现出认知障碍［26］。

DAT-KO大鼠模型优势在于机制明确、表型稳定，但在社会互动方面，DAT-KO大鼠在社交偏好任务中的社会互动能力正常，无法模拟人类ADHD患者常有的社交缺陷［27］。神经递质系统上，DAT-KO大鼠仅聚焦DA系统，NE系统无显著变化，然而，ADHD病理机制可能涉及DA与NE系统共同失调。此外，DAT-KO大鼠DAT基因完全缺失导致前额叶皮质DA再摄取完全依赖NE转运体，且药物干预后DA水平过高，远超人类ADHD患者普遍存在的轻度DAT功能异常状态，这种极端高DA水平易引发代偿性神经适应，如受体下调，降低与临床关联性［28］。

总的来说，DAT-KO大鼠模型在DA系统失调机制研究和药物筛选中具有重要价值，但其简化了ADHD的临床异质性。若要模拟ADHD共病（如物质滥用或强迫行为等），仍需要联合其他KO模型。

2.2 黏附G蛋白偶联受体L3基因敲除大鼠

已有多项研究证实了Lphn3基因与ADHD的关联性［29］。行为学分析表明，与野生型（SD大鼠）同窝对照，Lphn3-KO大鼠在家笼和旷场测试期间表现出过度的活动，这证明Lphn3-KO大鼠表现出ADHD样性状［30］。Lphn3-KO大鼠还表现出冲动样行为，在延迟反应学习15 s时间表的测试中，Lphn3-KO大鼠表现出较低的响应效率和较高的爆发响应［31］。因此，Lphn3-KO大鼠可用于研究Lphn3基因在ADHD中的作用机制，筛选和评价针对该基因通路的药物。现有研究表明，Lphn3-KO大鼠虽具备较高的结构效度，其DA系统异常、执行功能障碍与ADHD病理相关，表面效度也较好［32］，表现出多动、冲动、学习记忆缺陷，但Lphn3-KO大鼠预测效度有限且尚未充分验证［33］，其对AMP的反应仅能部分缓解多动症状，对临床一线药物盐酸哌甲酯缺乏系统性剂量-效应关系研究，对非兴奋剂药物ATX也缺乏直接验证；且Lphn3-KO大鼠主要表现为运动过度与冲动，未充分复现临床上人类ADHD患者的注意力缺陷，如连续性能测试显示［31］。Lphn3-KO大鼠对药物的反应有限，仅部分缓解症状，未能在多动、冲动及注意力方面表现出临床ADHD患者接受药物治疗后常见的全面改善。此外，Lphn3-KO大鼠存在生长速度缓慢、具有性别差异性等缺点［30-31］。

2.3 突触相关蛋白25基因敲除小鼠

Snap25基因编码的蛋白是突触前膜的关键成分，在调控神经递质的释放过程中起到关键作用。诸多研究显示，Snap25基因在介导ADHD易感性方面作用显著，且与ADHD症状严重程度相关［33］。Snap25-KO小鼠模型通常用于研究Snap25基因在神经系统中的作用，特别是其对学习与记忆进程所产生的影响。在电生理学研究中显示，Snap25-KO小鼠在海马结构的长时程增强（long-term potentiation，LTP）受损［34］，这进一步支撑了Snap25基因在调节认知功能中的作用，强调了其在ADHD病理机制中的潜在重要性。然而，Snap25-KO小鼠模型在眼部发育和功能上存在显著的缺陷［35］，具体表现为视网膜变薄、光感受器退化、视觉丧失及光色素转运异常，这些眼部问题可能会影响小鼠的行为测试结果。因此，在使用Snap25-KO小鼠模型研究ADHD时，需要考虑到这些眼部问题可能对行为分析结果产生的影响，并在解释结果时加以控制或说明。现有研究对Snap25-KO小鼠的药理学验证显示，大剂量盐酸哌甲酯的使用可逆转Snap25-KO小鼠的多动症状，其效果与临床ADHD治疗相似，支持模型的预测效度。盐酸哌甲酯在Snap25-KO小鼠中未显著改善多动症状，表明Snap25-KO小鼠对其预测效度有限［36］。从预测效度来看，Snap25-KO小鼠的优点在于其DA和NE系统的异常与人类ADHD患者相似，且对AMP反应性较好，能模拟临床AMP对ADHD多动症状的改善作用，但其不足在于未表现出认知障碍和注意力缺陷等ADHD核心症状，对盐酸哌甲酯反应与临床患者不一致。

2.4 神经激肽1受体基因敲除小鼠

NK1R是一种在大脑中分布广泛的G蛋白偶联受体，在与情绪、学习、记忆和运动控制相关的脑区中表达较高。NK1R-KO小鼠在前额叶皮层的DA释放减少，同时纹状体对AMP诱导的DA外流增量反应消失，这与人类ADHD患者的病理表现相似。NK1R-KO小鼠在五项选择连续反应时间任务（5-choice serial reaction time task，5-CSRTT）中表现出重复性刻板行为，这与人类ADHD患者的某些症状相似［37］。这种行为在NK1R-KO小鼠中可以通过使用盐酸哌甲酯来减少［38］。与野生型（129/Sv×C57BL/6J-MF1小鼠）同窝对照，NK1R-KO小鼠的体型较小，并且在饮食和性别的影响下，NK1R-KO小鼠的体重和体脂含量增加。这些特征与人类ADHD患者中观察到的体型较小和体重增加的风险因素相似。因此，NK1R-KO小鼠模型能有效帮助研究ADHD的发病机制和评估潜在治疗方法。药理学研究发现，α2A肾上腺素受体激动剂胍法辛在低剂量时，能显著改善NK1R-KO小鼠在5-CSRTT中的注意力缺陷；高剂量时，胍法辛虽能减少过早反应，但该剂量同样会降低野生型小鼠的过早反应发生率，丧失对NK1R-KO小鼠冲动行为的选择性调控作用［38］。相比之下，NE再摄取抑制剂ATX（10 mg/kg）可特异性减少冲动行为，如过早反应，但对注意力无显著影响，这提示ATX更适合用于研究冲动型ADHD亚型［39］。精神兴奋剂右苯丙胺则仅能改善ADHD相关共病（重复性行为），无改善注意力的作用且高剂量右苯丙胺还会恶化部分冲动行为，反映了ADHD亚型与药物反应的异质性，为临床个体化用药提供了动物实验依据［40］。以上结果表明，NK1R-KO小鼠模型在预测不同药物对ADHD核心症状的疗效方面具有一定的区分度和临床相关性。不过也存在缺乏长期给药和联合给药研究（如胍法辛联合ATX、尚未验证新型靶点等）局限，尚不能全面预测临床复杂情况下的治疗反应，还需进一步完善研究，以提升临床转化潜力。NK1R基因还与双相情感障碍［41］、酒精依赖［42］有关联。如果对照样本中存在未被识别的双相情感障碍或酗酒患者，可能会影响研究结果的准确性。

2.5 儿茶酚-O-甲基转移酶基因敲除小鼠

COMT是一种在大脑中负责代谢DA的酶，而DA是与ADHD病理生理学密切相关的神经递质之一。COMT-KO小鼠表现出与ADHD相关的一些行为特征，如认知功能障碍和过度活动。在5-CSRTT中，不同基因型的COMT-KO小鼠无论雌性、雄性都能完成任务。然而，在轻微应激环境下，小鼠的行为会受到影响，且这种影响在不同性别间存在差异——雄性的COMT-KO小鼠在应激后表现出准确性下降、冲动性升高，而雌性小鼠的准确性和冲动性均无显著变化，体现雌性小鼠对该轻微应激的抵抗力更强［43］。COMT基因参与DA代谢，COMT-KO小鼠可研究DA代谢异常对ADHD样行为的影响，为DA系统药物研发及机制探索提供模型，需结合其他模型验证。研究表明，在COMT-KO小鼠及野生型（C57BL/6J小鼠）同窝对照中，COMT基因的完全缺失使自由活动小鼠前额叶皮层细胞外DA水平约升高60%，COMT基因的清除作用约占总量的50%［44］。该研究通过对COMT-KO小鼠及野生型（C57BL/6J小鼠）同窝对照，小鼠联合应用多种神经递质转运体及酶抑制剂，精确量化了COMT基因在皮层DA代谢中的核心作用。因此，该COMT-KO模型是定量研究DA代谢酶学机制的可靠工具。然而，作为一种特异性的遗传模型，其行为表型较为单一和轻微，无法涵盖ADHD复杂且多样的临床症状谱。此外，COMT-KO模型表现出的部分认知与行为改变也可见于其他神经系统疾病模型，这种表型的非特异性可能限制其作为ADHD药物筛选模型时的预测效度。

2.6 脆性X智力低下蛋白1基因敲除大鼠

Fmr1基因突变可致脆性X综合征（fragile X syndrome，FXS），ADHD症状是FXS中最普遍的问题行为类型［45］，且人类FXS患者的ADHD患病率高于患有其他遗传病和非特异性智力障碍的患者。行为分析上，有研究者使用5-CSRTT评估了视觉空间注意力。与野生型（SD大鼠）同窝对照，Fmr1基因外显子8敲除（Fmr1-Δ外显子8）大鼠模型在5-CSRTT训练的最后2个阶段，即刺激持续时间分别为5 s和2.5 s时，需要更多的训练次数才能达到标准［46］；Fmr1-Δ外显子8大鼠在高难度任务下的注意力维持能力不足，且该缺陷在整个训练过程中持续存在，并非暂时的学习适应问题［47］。这些都表明Fmr1-Δ外显子8大鼠的行为与人类ADHD患者非常相似。值得注意的是，FXS虽然常表现出与ADHD类似的症状［48］，其疾病的核心病因是FMR1基因突变导致的智力障碍，这与ADHD在核心病因上有所不同［49］。因此，利用Fmr1-KO大鼠模型研究FXS中的ADHD样症状时，需注意Fmr1-KO大鼠模型的特异性。Fmr1-KO大鼠可用于研究ADHD与FXS共病机制，为相关药物研发提供了依据，也有助于探索Fmr1基因在神经发育中的作用。Fmr1缺失会导致海马结构谷氨酸能和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神经传递双向改变［50］，GABA能药物阿坎酸可改善其焦虑、多动等行为及神经功能障碍［51］。但Fmr1-KO大鼠作为FXS模型，检验ADHD药物疗效时特异性和生态效度有限，且与ASD关联较高，无法完全模拟ADHD，对哌甲酯（methylphenidate，MPH）治疗无反应，也对ADHD药物疗效的预测效度不明确。

2.7 中介体复合物亚基23条件性基因敲除小鼠

Med23作为转录共激活因子，通过调控基因表达参与认知功能调控，其在额叶皮质、海马结构等ADHD相关脑区功能性表达，缺失后会导致海马齿状回发育异常、突触可塑性受损，进而引发多动、注意力不集中等ADHD样表型［52-53］。Med23-CKO小鼠表面效度体现在表现出典型的ADHD核心行为表型，如开放场实验中，其总运动距离显著增加、活动时间延长的多动性；物体注意力测试中，对新物体探索时间减少、识别指数下降及Y迷宫自发交替行为降低的注意力缺陷与工作记忆受损；悬崖回避反应中，跌落次数显著增加及延迟强化任务中爆发性响应增多的冲动性。Med23-CKO小鼠模型在神经解剖与功能层面高度贴合ADHD病理机制，包括海马齿状回严重发育不全、颗粒细胞树突棘异常，内嗅皮层-齿状回神经环路信息传递及短时程突触可塑性受损，且Med23基因缺失与ADHD遗传病因直接关联；预测效度上，Med23-CKO小鼠对ADHD一线药物MPH敏感，该药物可显著缓解核心行为表型并通过N-甲基-D-天冬氨酸受体依赖性途径部分恢复受损的突触可塑性［53］。Med23-CKO小鼠模型优势在于病因指向性明确、表型覆盖全面、转化价值突出，但局限于目前仅聚焦海马齿状回病变，而ADHD涉及多脑区网络异常，未来需结合全脑尺度的成像、连接组学或多脑区同步记录等技术，以更全面地揭示Med23-CKO小鼠模型模拟的神经网络功能障碍机制，从而提升模型的整体结构效度与转化应用潜力。

3 环境诱导模型

3.1 化学物质诱导模型

3.1.1 环境毒素暴露

铅、多氯联苯、有机磷农药及拟除虫菊酯农药是研究环境因素诱导ADHD样行为的代表性神经毒性物质。有研究表明，铅和多氯联苯对大鼠的记忆功能有显著的负面影响［54］。铅暴露环境下的动物会发生不同程度的DA信号紊乱［55］，具有结构效度。而暴露于多氯联苯的大鼠出现冲动、多动等症状，但是没有出现注意力不集中，这种大鼠脑内前额叶皮质和纹状体内的DA减少，也能使体外培养中的DA能神经元中的DAT和囊泡单胺转运蛋白2的表达减少，具有结构效度［56］。此外，有研究表明：溴氰菊酯仅令雄性小鼠产生持续多动、冲动及记忆缺陷，成功模拟出ADHD核心症状与在临床中表现的性别差异，使溴氰菊酯暴露模型具有较高的表面效度；仅雄性小鼠成年期脑内叶酸、色氨酸及DA通路持久紊乱，与ADHD神经化学异常高度对应，进一步证实了溴氰菊酯暴露模型具有显著的结构效度。暴露于溴氰菊酯的小鼠出现ADHD样症状能够被MPH控制，体现了预测效度［57］。多动、冲动、注意缺陷还与铅、多氯联苯、拟除虫菊酯暴露剂量呈正相关［58］，可利用血铅、总多氯联苯或拟除虫菊酯类杀虫剂在体内的主要非特异性尿代谢产物3-苯氧基苯甲酸浓度等可量化指标，前瞻性地预测个体未来出现多动、冲动、注意缺陷的风险，且该预测已在包括中国、美国、法国等国在内的多地区人群队列研究和动物模型中被重复验证。

3.1.2 产前酒精暴露

有研究发现，产前酒精暴露（prenatal alcohol exposure，PAE）会导致大鼠注意力不集中，而在学习上，大鼠没有表现出缺陷［59］，这与人类ADHD患者临床观察一致，具有表面效度。有研究结果显示，PAE会导致大鼠的腹侧被盖区DA神经元诱发动作电位频率降低、躯体树突DA自身受体上调等功能调控异常［60］，并使大鼠内侧前额叶皮质的第6层锥体神经元功能下降［61］。此外，PAE会使子代下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA axis）失调。在患有ADHD的儿童中，HPA axis的功能也被发现存在失调，并且PAE在胆碱能、谷氨酸能、DA能这3个神经递质系统上的作用与ADHD存在生理上的相似［62］，这证明了PAE模型的结构效度。有研究结果证明，MPH可以使PAE动物的腹侧被盖区DA神经元的电活动正常化［63］，有效缓解其注意力问题。长春西汀通过抑制磷酸二酯酶1型改善PAE-ADHD模型的氧化应激和炎症，支持PAE模型的预测效度。在PAE模型中，长春西汀可调节BDNF、突触蛋白-IIa等脑健康、炎症及氧化应激标志物变化与临床上人类ADHD患者一致，这一结果支持了模型的预测效度［64］。ADHD病因涉及环境与遗传因素，单一模型普适性有限，为了增强普适性，未来仍需结合自发性高血压大鼠等遗传模型加以验证，从而更全面地体现其预测价值。而且，PAE模型的造模方法还未量化，其用药方式、剂量以及周期均需要进一步探究。

3.1.3 产前尼古丁暴露

研究显示，在孕期接触到尼古丁（通常通过吸烟或使用尼古丁替代品）会对未出生的婴儿的神经系统发育产生影响，孕妇产前暴露于尼古丁会使子代ADHD的发病概率更高［65］。产前尼古丁暴露（prenatal nicotine exposure，PNE）可诱导出注意力缺陷、工作记忆受损等ADHD核心行为表型，与临床症状相符，具备良好的表面效度。值得注意的是，注意力缺陷等行为缺陷会因不同性别而有差异，PNE小鼠雄性后代受影响显著，PNE小鼠雌性后代无明显异常［66］。利用深度学习技术进行无偏态行为分析，发现PNE小鼠展现出焦虑、社交障碍等与ADHD共病高度相关的扩展表型［67］。

神经生物学层面，PNE小鼠模型再现了人类ADHD患者的典型特征，且明确提示前额叶皮质存在DA能神经传递功能低下［68-69］；海马结构存在神经可塑性的变化，例如，LTP在PNE小鼠中显著降低，这与人类ADHD患者大脑中可能存在的神经可塑性异常相呼应［69-70］。

药理学验证层面，盐酸哌甲酯对PNE小鼠行为改变和额叶皮质DA能神经传递功能低下的缓解作用与治疗人类ADHD效果相似［68］，体现了预测效度。通过PNE模型还发现，κ-阿片受体拮抗剂可显著增强前额叶皮质内DA及NE能神经终末的单胺类递质释放效率，改善PNE小鼠的注意力和工作记忆，这为ADHD的治疗提供了新的潜在药物和作用机制［71］。

PNE模型虽对模拟环境危险因素诱发的ADHD具有一定价值，但存在诸多局限性。PNE模型仅部分模拟ADHD核心症状，主要诱导子代出现多动、认知功能缺陷等行为，对注意力不集中和冲动行为模拟效果有限，同时，产前尼古丁暴露会引发广泛神经发育异常，产生焦虑、抑郁样等共病和非特异性行为，干扰ADHD核心症状评估。此外，模型构建因素复杂，不同尼古丁暴露的剂量、时间和方式均可影响实验结果一致性和可重复性。ADHD的遗传率高达70%～80%，但PNE模型未结合遗传变异，仅基于孕期尼古丁暴露，无法涵盖ADHD发病的多种环境因素及遗传因素，不能完全模拟人类ADHD的复杂病因。虽然皮下注射或渗透泵给药等实验室给药方式能实现尼古丁剂量的精确控制，但其与人类经肺吸入的暴露途径和代谢过程迥异，高剂量下可能产生非特异性的神经毒性；研究多集中于雄性小鼠，未考虑性别差异在ADHD发病机制和临床表现中的意义，且未追踪幼年至成年的行为演变，模型发育动态性不足。

3.1.4 6-羟基多巴胺损毁大鼠模型

有研究表明，6-羟基多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）损毁大鼠模型呈现出ADHD病理学上的已知症状，即幼年阶段在新环境中的多动，在成年阶段的注意力不集中和冲动样行为［72］；6-OHDA损毁大鼠模型中雌性表现出痛觉过敏的现象，而雄性则显示出多动行为，这些不同性别的特定行为可以模拟人类ADHD患者中的性别差异［73］，这些都表明6-OHDA损毁大鼠模型具有表面效度。新生6-OHDA损毁大鼠在出生后第1天诱导纹状体DA长期耗竭，并使DA的D4受体与5-羟色胺转运体（5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT）代偿性上调，部分模拟人类ADHD患者影像学和尸检所见的递质特征［56］。有研究进一步确认新生6-OHDA损毁大鼠，同时复现了DA与NE双系统发育异常，证实6-OHDA损毁大鼠模型结构效度优于仅NE亢进的自发性高血压大鼠模型。6-OHDA损毁大鼠模型同样具有良好的预测效度，因为MPH、AMP、ATX与其他治疗人类ADHD患者过度活动和注意力缺陷的药物对6-OHDA损毁大鼠模型具有类似的效果［74］。但6-OHDA损毁大鼠模型也存在一定的缺陷：虽然6-OHDA损毁大鼠模型可以模拟ADHD的核心症状，但在模拟冲动行为、认知障碍、短期记忆缺陷等ADHD其他共病症状，以及与DAT相关的神经递质变化等机制存在一定的局限性［75］，故不具备良好的表面效度和结构效度。

3.2 物理损伤诱导模型（新生缺氧大鼠模型）

有研究表明，新生儿严重缺氧会造成严重新生儿脑病，患有严重新生儿脑病的儿童会表现为多动和注意力不集中［76］。缺氧大鼠表现出注意力不集中、冲动行为，新生期缺氧的大鼠表现出大脑皮质、白质、海马结构和纹状体的脑体积萎缩［77］。预测效度方面，MPH可以增加新生缺氧大鼠模型脑组织中海马结构的BDNF水平，但是不能改善缺氧缺血大鼠的记忆缺陷［78］。新生缺氧大鼠模型存在物种差异导致的发育阶段不匹配的局限性。除此之外，新生缺氧大鼠模型是通过结扎血管和低氧舱模拟缺氧，简化了围产期环境，无法还原人类围产期复杂的母体-胎盘交互作用。MPH对缺氧缺血大鼠模型的作用具有选择性，能改善注意力缺陷和多动行为，并伴随前额叶皮层DA系统的代偿性神经化学改变，但对海马结构依赖的记忆缺陷则无效［79］。

3.3 社会心理应激诱导模型

3.3.1 幼鼠饲养的社会隔离

与正常环境长大的小鼠相比，经过社会隔离饲养的小鼠会发生一些行为上的改变，例如攻击性反应和冲动、过度活跃、戊巴比妥诱导翻正反射消失的持续时间出现缩短，这些都表明幼鼠饲养的社会隔离模型具有表面效度。社会隔离导致了早期生长反应蛋白1蛋白及其基因表达下调［80］，还会导致伏隔核中DA活动增强，这可能与DA系统的超功能有关，同时，伏隔核中的5-HTT周转率降低、海马结构中5-羟色胺1A受体功能受损［81］。有实验表明，MPH与腺苷受体拮抗剂——咖啡因可通过剂量依赖方式有效逆转因长期社会剥夺诱导的隐性认知功能缺陷。需要注意的是，社会隔离模型下的ADHD样行为具有一定的可逆性，一旦动物重返正常的社交环境，其异常行为可能会逐步恢复正常［82］。

3.3.2 母性应激小鼠模型

若母亲在孕期承受过度压力，其子女在儿童阶段易出现ADHD相关症状［83］。有研究表明，产前应激会在小鼠模型中引发一系列异常表现，其中包括注意力和学习能力的缺陷，这些异常表现与临床上人类ADHD患者的表现高度一致［84］。在母性应激小鼠模型中，对妊娠第3期的小鼠进行睡眠剥夺，可能会改变小鼠胚胎DA能和5-HTT能神经网络的敏感度，这些神经网络处于发育阶段［85］，体现结构效度。药理学实验证实，DA受体拮抗剂可显著抑制模型小鼠的运动亢进表型，提示该动物行为异常与DA能神经传导亢进存在病理关联性。然而，此类单症状表型模型仅模拟ADHD的过度活跃维度，未能涵盖疾病核心特征，如持续性注意力损伤、冲动控制缺陷及执行功能障碍等神经行为学改变，导致母性应激小鼠模型作为ADHD动物模型的结构效度与预测效度均存在显著局限性。

综合以上，各种ADHD动物模型的表面效度、结构效度及预测效度总结见表1，各种ADHD动物模型的自身特点以及在研究等方面的应用情况总结见表2。

表 1   各种注意缺陷多动障碍动物模型的表面效度、结构效度、预测效度总结

Table 1  Summary of face, construct, and predictive validity of various animal models of attention deficit and hyperactive disorder

模型分类

Model classifications

表面效度

Face validity

结构效度

Construct validity

预测效度

Predictive validity

自发性高血压型[5, 10]

Spontaneously hypertensive type[5, 10]

大鼠表现多动、冲动、注意缺陷，均显著模拟ADHD的神经生理机制，如DA系统异常良好

无胼胝体鼠种系型[18]

Acallosal mouse strain type[18]

大鼠表现多动、冲动及注意力缺陷具有与ADHD相关的神经发育异常有限

DAT-KO型[20, 22]

DAT-KO type[20, 22]

大鼠表现自发性多动，空间记忆存在缺陷、认知障碍模拟编码DA转运体的基因缺失导致的神经递质异常有限

Lphn3-KO型[31]

Lphn3-KO type[31]

大鼠表现明显的运动过度与冲动，注意力缺陷未能充分复现模拟编码黏附G蛋白偶联受体L3蛋白的基因缺失导致的神经发育异常有限

Snap25-KO型[36]

Snap25-KO type[36]

小鼠表现多动且学习记忆能力显著缺陷模拟编码突触相关蛋白25的基因缺失导致的神经递质释放障碍有限

NK1R-KO型[40]

NK1R-KO type[40]

小鼠表现出明确的多动行为，冲动、注意缺陷已被证实模拟神经激肽1受体缺失导致的神经调节异常有限

COMT-KO型[44]

COMT-KO type[44]

小鼠表现冲动，有性别差异模拟编码儿茶酚-O-甲基转移酶的基因缺失导致的DA代谢异常有限

Fmr1-KO型[48]

Fmr1-KO type[48]

大鼠注意缺陷显著，伴随孤独症谱系障碍的特征模拟脆性X智力低下1基因缺失导致的神经发育异常有限

Med23-CKO型[53]

Med23-CKO type[53]

小鼠表现多动、注意缺陷、冲动、感觉门控缺陷齿状回发育畸形、突触可塑性损伤有限

环境毒素暴露型[56-57]

Environmental toxin exposure type[56-57]

暴露剂量与大鼠/小鼠多动、冲动、注意缺陷呈正相关模拟化学物质暴露导致的神经毒性有限

PAE型[59]

PAE type[59]

大鼠表现多动伴认知迟缓，冲动注意缺陷并存模拟产前酒精暴露导致的神经发育异常有限

PNE型[68]

PNE type[68]

大鼠表现多动突出，注意力缺陷明显模拟产前尼古丁暴露导致的神经发育异常较优

6-OHDA损毁型[6]

6-OHDA-lesioned type[6]

大鼠的行为表现复杂，具有年龄、性别差异模拟DA能神经元损伤有限

新生缺氧型[78]

Neonatal hypoxia type[78]

大鼠表现出注意力不集中、冲动模拟缺氧导致的神经损伤有限

社会隔离型[81]

Social isolation type[81]

大鼠表现攻击性反应和冲动、过度活跃，认知功能缺陷伏隔核DA增强，5-羟色胺通路受损有限

母性应激型[84]

Maternal stress type[84]

小鼠表现注意力和学习能力的缺陷产前应激致DA、5-羟色胺网络敏感有限

注：DAT-KO，多巴胺转运体基因敲除；Lphn3-KO，黏附G蛋白偶联受体L3基因敲除；Snap25-KO，突触相关蛋白25基因敲除；NK1R-KO，神经激肽1受体基因敲除；COMT-KO，儿茶酚-O-甲基转移酶基因敲除；Fmr1-KO，脆性X智力低下蛋白1基因敲除；Med23-CKO，中介体复合物亚基23条件性基因敲除；PAE，产前酒精暴露；PNE，产前尼古丁暴露；6-OHDA，6-羟基多巴胺；ADHD，注意缺陷多动障碍；DA，多巴胺。

Note：DAT-KO， dopamine transporter gene knockout； Lphn3-KO， latrophilin 3 gene knockout； Snap25-KO， synaptosome-associated protein 25 gene knockout； NK1R-KO， neurokinin 1 receptor gene knockout； COMT-KO， catechol-O-methyltransferase gene knockout； Fmr1-KO， fragile X mental retardation 1 gene knockout； Med23-CKO， mediator complex subunit 23 conditional gene knockout； PAE， prenatal alcohol exposure； PNE， prenatal nicotine exposure； 6-OHDA， 6-hydroxydopamine； ADHD， attention deficit and hyperactive disorder； DA， dopamine.

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表 2   各种注意缺陷多动障碍动物模型的研究特性及应用对比

Table 2  Research characteristics and application comparison of various animal models of attention deficit and hyperactive disorder

模型名称

Model names

优点

Advantages

缺点

Disadvantages

适用范围

Scopes of application

应用进展

Application progress

自发性高血压型[16]

Spontaneously hyper-tensive type[16]

大鼠多动、注意缺陷典型，药物反应好，易饲养高血压干扰神经指标，雌性数据少，共病焦虑ADHD行为学与药理筛选，前额叶-基底节环路研究发现动物双歧杆菌乳亚种A6-肠道菌群-5-羟色胺通路能改善症状

无胼胝体鼠种系型[18]

Acallosal mouse strain type[18]

大鼠的胼胝体缺失模拟人类ADHD患者结构异常，自发多动、注意缺陷神经递质机制不清，表型稳定性待验证脑结构-行为关联，遗传×环境交互研究初步用于基因-行为关联，应用有限

DAT-KO型[22]

DAT-KO type[22]

大鼠DA突触水平升高，表型稳定，托莫西汀反应可预测仅DA系统异常，缺乏社交维度DA通路机制，新药靶点验证，突触可塑性研究证实DA过度激活与非典型ADHD表型

Lphn3-KO型[32]

Lphn3-KO type[32]

大鼠编码黏附G蛋白偶联受体L3蛋白的基因缺失，多动冲动明显生长迟缓，性别差异大，预测效度不足编码黏附G蛋白偶联受体L3蛋白的基因功能与神经环路研究初步验证基因缺失导致多动行为

Snap25-KO型[35]

Snap25-KO type[35]

小鼠编码突触相关蛋白25的基因缺失致突触释放障碍，学习记忆缺陷突出眼部畸形干扰行为测试，饲养严格，表型非特异突触功能-认知障碍机制，间接验证ADHD病理支持突触相关蛋白25在学习记忆中的作用

NK1R-KO型[41]

NK1R-KO type[41]

小鼠编码神经激肽1受体的基因缺失，情绪与疼痛调节异常可能共病双相障碍，其他递质代偿情绪调节-疼痛交互，神经激肽1受体拮抗药效评估探索神经激肽1受体-DA通路在情绪注意中的潜力

COMT-KO型[44]

COMT-KO type[44]

小鼠编码儿茶酚-O-甲基转移酶的基因缺失致DA代谢紊乱，认知障碍、多动，性别差异明显环境压力敏感，行为谱覆盖不全DA代谢与性别差异机制，应激响应研究揭示了编码儿茶酚-O-甲基转移酶的基因变异在压力诱发ADHD中的作用

Fmr1-KO型[45]

Fmr1-KO type[45]

小鼠模拟脆性X综合征共病ADHD，注意力缺陷明显孤独症谱系障碍特征混杂，对MPH无反应脆性X综合征-ADHD共病机制，智力-注意关联研究揭示智力障碍与注意缺陷的神经关联

Med23-CKO型[53]

Med23-CKO type[53]

小鼠病因明确，核心症状全，对MPH敏感病变限于海马齿状回，未累及多脑区网络组织/阶段特异功能，发育机制研究证实海马结构病变致ADHD样行为，髓鞘缺陷与药效验证

环境毒素暴露型[57]

Environmental toxin exposure type[57]

环境毒素诱导大鼠/小鼠多动/注意缺陷，部分模型药敏好机制多样、难以标准，共病模拟不足环境毒素致病机制，公共卫生风险评估证实拟除虫菊酯破坏DA系统诱导症状

PAE型[62]

PAE type[62]

产前酒精暴露致大鼠腹侧被盖区DA的功能调控异常，MPH可修复电活动剂量周期不一，缺长期病理随访产前酒精对神经发育影响，DA系统机制验证MPH恢复腹侧被盖区神经元功能

PNE型[68]

PNE type[68]

大鼠模拟孕期尼古丁暴露，多动/认知缺陷，性别差异冲动行为模拟不足，与人类吸烟代谢差异基因-环境交互，焦虑/社交共病研究发现κ-阿片受体拮抗剂改善注意力新靶点

6-OHDA损毁型[74]

6-OHDA-lesioned type[74]

大鼠神经化学同源，行为维度全，药效一致冲动与共病维度不足，DA以外递质未涉及围产期DA损伤，核心症状机制，药效初筛验证传统药物疗效，探索DA缺失长期影响

新生缺氧型[77]

Neonatal hypoxia type[77]

围产期缺氧致大鼠皮层/纹状体萎缩，注意缺陷/冲动物种发育阶段差异，MPH仅提升脑源性神经营养因子围产期脑损伤与ADHD关联，缺氧后神经可塑性研究长期缺氧的神经发育后果

社会隔离型[82]

Social isolation type[82]

早期压力诱导大鼠多动，DA系统高功能，可探索胆碱能机制引起的ADHD样行为在恢复社会环境后可能会逆转早期应激对ADHD发病机制，药物作用途径扩展发现MPH经胆碱能系统改善认知的新机制

母性应激型[85]

Maternal stress type[85]

小鼠模拟人类孕期应激，再现注意、学习缺陷，关联DA/5-羟色胺网络

应激强度难标准化

产前应激-神经发育关联，DA能药物评估验证DA拮抗剂对运动亢进的抑制作用

注：DAT-KO，多巴胺转运体基因敲除；Lphn3-KO，黏附G蛋白偶联受体L3基因敲除；Snap25-KO，突触相关蛋白25基因敲除；NK1R-KO，神经激肽1受体基因敲除；COMT-KO，儿茶酚-O-甲基转移酶基因敲除；Fmr1-KO，脆性X智力低下蛋白1基因敲除；Med23-CKO，中介体复合物亚基23条件性基因敲除；PAE，产前酒精暴露；PNE，产前尼古丁暴露；6-OHDA，6-羟基多巴胺；ADHD，注意缺陷多动障碍；DA，多巴胺；MPH，哌甲酯。

Note：DAT-KO， dopamine transporter gene knockout； Lphn3-KO， latrophilin 3 gene knockout； Snap25-KO， synaptosome-associated protein 25 gene knockout； NK1R-KO， neurokinin 1 receptor gene knockout； COMT-KO， catechol-O-methyltransferase gene knockout； Fmr1-KO， fragile X mental retardation 1 gene knockout； Med23-CKO， mediator complex subunit 23 conditional gene knockout； PAE， prenatal alcohol exposure； PNE， prenatal nicotine exposure； 6-OHDA， 6-hydroxydopamine； ADHD， attention deficit and hyperactive disorder； DA， dopamine； MPH， methylphenidate.

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4 展望

综合来看，自发性遗传模型侧重行为表型研究，基因突变模型适用于机制探索，而环境诱导型模型适合交互作用分析，联合使用可提高研究效度。自发性遗传模型如自发性高血压大鼠，因多动、冲动的行为表型与人类高度相似，成为行为研究和药物测试的首选模型，但自发性高血压大鼠伴随的高血压可能干扰神经行为结果（表2）。以DAT-KO大鼠为代表的基因工程模型通过基因编辑技术精准模拟特定基因突变对DA通路的影响，为药物靶点研究提供直接依据，但其单一基因缺陷难以反映人类ADHD患者多基因交互的复杂性，且存在脱靶效应和伦理争议。社会隔离或孕期乙醇暴露等环境诱导模型，通过模拟环境压力揭示基因-环境交互作用，在贴近实际情况和预防健康问题上有较高价值。但环境变量控制困难、行为特异性不足，而且可能与其他神经疾病重叠，环境诱导模型的长期行为影响仍需验证。

动物模型是重要的研究工具，但目前ADHD的动物模型研究大多数仍处于探索阶段。ADHD的发病机制尚不明确，其形成涉及多个基因的共同作用，而不是单一基因决定的。因此，仅少量模型能同时满足表面效度、结构效度和预测效度这3个标准（表1），并模拟人类ADHD患者的复杂性，如遗传模型（自发性高血压大鼠）缺乏情绪共病特征，KO模型未考虑多基因交互作用，环境模型（如铅暴露）的行为表型可逆性与人类患者持续性症状存在差异；啮齿类模型因物种差异难以完全模拟人类大脑的发育过程，例如，人类前额叶成熟得晚，动物就很难复现。动物模型对药物的反应和人类临床治疗效果也有偏差，且共病模拟不足。因此，确定ADHD动物模型的有效性仍然具有挑战性。此外，环境模型该用多大剂量、造模要多久，目前没有统一标准，且基因编辑的模型可能会出现“脱靶”问题，影响结果。更关键的是，目前大部分研究基于西医诊断标准，缺少结合中医的辨证分型——既没有对应的建模指标，也没有和中医分型贴合度高的动物模型，限制了ADHD动物模型在中医药研究中的应用［86］。以上这些问题均限制了机制研究的可重复性与跨学科干预探索，在研究中需要不断改进与完善，以更好地服务于ADHD的病理机制研究与治疗探索。

基于现有模型的局限，未来ADHD动物模型研究可从以下方向展开。首先，构建整合自发性遗传、基因工程、环境诱导因素的多因素交互模型。例如，构建自发性高血压大鼠与产前尼古丁暴露的复合模型，或采用Lphn3-KO小鼠叠加社会心理应激诱导处理，通过基因-环境共暴露的方法，最大限度还原ADHD病因的交互作用，进而更精准地复现临床异质性及共病机制，但需解决如暴露剂量控制等标准化挑战。其次，突破从动物到人类转化研究中的关键瓶颈。目前存在动物模型表型与人类临床症状的跨物种差异，例如，啮齿类冲动行为不等同于人类复杂认知，同时存在药效预测局限性，而且有些模型对药物反应不稳定，还无法模拟ADHD常伴随的ODD、ASD等。可通过建立临床前-临床生物标志物对接平台，整合脑影像、生化指标等，并使用大样本验证模型的预测效度与临床一致性，从而提升动物模型向临床转化的可靠性。此外，要融合计算神经科学的新兴方法，为神经行为研究与药物开发带来突破，在行为表型人工智能解析领域，可以用深度学习分析动物行为视频，通过3D姿态捕捉小动作，如统计动物理毛被打断的次数来判断动物的冲动性。还能通过运动轨迹预测动物注意力是否分散，这样比传统观察动物行为更客观，也可以建立DA、NE失调的计算模型，运用人工智能分析脑网络，使模型更快对接临床治疗。除此之外，还需通过长期跟踪验证模型是否符合实际情况，使用猴等灵长类动物或类器官技术缩小和人类在生理与认知结构上的差异，并建立环境暴露的标准化数据库，以增强模型可重复性。总的来说，未来研究要贴合ADHD的临床复杂性，借助多因素模型还原疾病差异，结合计算神经科学，打通从疾病机制解析、到行为表型、再到治疗效果验证的递进式验证链条。同时，建立中西医结合的评价标准体系以加速研究的转化应用。

ADHD动物模型研究已从单一表型模拟迈向多维度效度评估，为机制阐释与药物开发提供关键工具，但需突破单因素建模-跨物种差异瓶颈。未来需以临床复杂性为导向，通过多因素动态模型、跨物种验证及技术融合，实现从模型构建到精准治疗的转化，同时推动中医药特异性建模策略的探索，为ADHD防控提供更全面的科学支撑。

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作者贡献

廖望钥负责检索文献、提取文献数据和撰写文章；

雷爽负责监督进度、安排人员和修订稿件；

李璇参与检索文献、提取文献数据，修改文章；

郭闵、周若然参与论文框架构思与结构整合。

利益声明

所有作者声明不存在利益冲突。

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