在本栏目的开始，我们讨论过“为什么要开展动物实验”^［1］以及“如果动物实验不严谨”等问题^［2］，读者朋友们对动物实验的作用及其重要性有了初步认识，但这还远远不够。近年来，国内外有关“动物实验将全面替代或取消”的舆论氛围很浓，大有误导公众的迹象。因此，这一期我们就从“替代”的角度，进一步探讨现如今是否真到了可以取消动物实验的时候。

2025年4月，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）发布公告，宣称将在单克隆抗体（monoclonal antibody）等药物研发中采用一系列“新的替代方法”（new alternative methods，NAMs），包括基于人工智能的毒性计算模型、细胞系及实验室环境下的类器官毒性测试等，以此来替代或减少动物实验的使用^［3］。公告发布后，立即引发了科学界、医药界、实验动物产业界等相关领域专业人士及普通公众的广泛关注。尽管FDA的这一举措在保护动物福利和推进科研进步方面展现出积极姿态，但我们必须认识到，目前“替代动物实验”方法尚未达到普遍适用的程度，也未真正成熟到可以完全取代动物实验的阶段。

实际上，早在2022年9月29日，美国前总统拜登签署新的“FDA现代化法案2.0”（The FDA Modernization Act 2.0）时^［4］，国内就曾出现“FDA取消动物实验”之类的过度解读。该法案修改了FDA延续了80多年的药品临床试验申请政策——即所有药品在申请临床（人体）试验前，必须先通过动物实验来验证其安全性和有效性。这一制度性变动在全球范围内引发热议，许多人误认为该法案的出台意味着FDA将完全取消动物实验。

美国FDA成立于1906年，主要使命是保护消费者免受品牌虚假宣传的误导，以及掺假食品、药品和化妆品的侵害^［5］。作为公共卫生的守护者，FDA在美国医药行业中发挥着举足轻重的作用，是药物上市前的监管和审查机构，其职责是确保药物的获益大于潜在风险。

在新药研发过程中，候选药物进入临床试验阶段之前，必须接受急性、慢性、发育、生殖毒性以及致癌性的全面评估，以确保其在人体应用中的有效性和安全性^［6］。由于许多干预性实验无法在人类身上直接进行，因此实验动物如小鼠、大鼠、兔、猪、猫、犬和非人灵长类动物被广泛应用于临床前研究。这主要得益于实验动物在遗传组成、分子靶标及代谢途径等方面与人类具有高同源性，为候选药物应用于人体提供了可外推的安全性窗口。

有人将FDA现代化法案2.0的出台等同于取消动物实验，是对该法案的片面理解。该法案仅规定动物实验不再是递交临床试验申请的强制前提；若申请方能提供充分的科学数据证明候选药物的安全性与有效性，也可以开展临床试验。这是FDA鼓励多种动物替代方法的举措之一，而非彻底否定动物实验。作为美国公共卫生的守门人，FDA仍需将临床试验风险降至最低。

建立无动物药物测试体系，一直是科学界追求的重要目标。尽管在某些领域已开发出经过验证的非动物测试方法（如皮肤刺激测试），但在大多数毒理学与药理学安全评价中，替代技术仍不成熟或尚未通过验证^［7］。此外，科学界也在不断努力推动更广应用领域的动物实验替代方法的开发和应用。然而，完全替代仍是长远愿景，而非即时实现。因此，FDA现代化法案2.0反映了全球范围内在减少动物实验依赖方面的努力，却并不意味着动物实验将被彻底抛弃^［8］；在缺乏公认且经过验证的替代方案出台之前，动物实验仍是药物临床前评价的基石。

在此次公告中，FDA提出在未来1～3年内，基于现有数据减少动物实验，把单克隆抗体药物的动物实验周期由6个月缩短到3个月，并鼓励企业提交NAMs数据以“取代”动物实验^［9］。然而，这一愿景在落地时面临诸多挑战：（1）人体系统的复杂性远超细胞模型和体外实验所能模拟的范围^［10］。目前的体外测试、类器官及计算机模拟尚无法完整覆盖药物在体内的代谢、免疫反应及毒理学特性。（2）FDA若想缩减乃至取消动物实验，必须确保替代方法在科学与临床层面足以支撑新药的安全性和有效性评估，而目前能被监管部门直接写入法规的替代技术寥寥无几。（3）单克隆抗体的应用广泛，涉及癌症免疫治疗、炎症、自身免疫等重大疾病领域，若NAMs尚未成熟便贸然减少动物实验，恐无法有效保障受试者与未来患者的安全。

要深入理解完全替代动物实验所面临的挑战，不妨回顾一下欧盟在全面禁止对化妆品开展动物实验的实践过程。自2004年起，欧盟提出要分阶段禁止对化妆品进行动物实验，计划至2013年全面禁止。然而实践表明，在禁令实施后的十年间，欧盟境内几乎未见有专为化妆品研发的新分子问世。为了推进产品更新换代和多样化，化妆品企业只能沿用在医药、化工等领域已完成安全性验证的原料，或在既有安全原料基础上进行配方与功效叠加，达成产品创新。原因在于一旦采用全新分子，就需要提交安全性数据，若缺乏欧盟认可的替代测试方法，便无法完成评价。此外，欧盟“Regulation 1223/2009 and the cosmetic products enforcement regulations 2013：Great Britain”仅涉及消费者的安全，却未涵盖工人在生产过程中暴露于化学品的风险；这部分风险由欧洲化学品管理局（European Chemicals Agency，ECHA）监管。因此，当企业违规使用未经充分安全验证的原料时，仍可能被ECHA要求补充动物实验数据［如同柳酸盐（homosalate）和水杨酸2-乙基己酯（2-ethylhexyl salicylate）^［11］］。可见，即便在相对低风险的化妆品领域，“零动物实验”也并非易事。

化妆品与单克隆抗体的风险级别以及动物实验替代门槛截然不同：前者多为局部、低剂量暴露，关键毒理终点主要集中在皮肤或眼睛刺激及致敏性方面，并且已经开发出若干经验证的NAMs^［12］；而单克隆抗体药物通常经静脉或皮下注射，随后全身分布，因此需要评估其免疫原性、细胞因子风暴与靶点相关失调等复杂终点。这些差异决定了NAMs在化妆品领域的应用门槛远低于疾病治疗用的单克隆抗体药物。

要让NAMs真正升格为监管层面的“黄金标准”，必须依赖毒理学、系统生物学与监管科学的深度协作，才能建立NAMs与真实世界数据的闭环证据链，同时还需要进行可靠性或相关性标准的多实验室验证，最后提交FDA进行资格认证。十多年来，化妆品业界投入了大量资金进行动物实验替代方法的研究。例如，仅在2007—2011年，欧盟官方就投入了约2.4亿欧元用于推动动物实验替代的实验技术研究^［13］。然而，完全替代动物实验的测试方法至今仍屈指可数，目前大部分方法只能作为辅助方式或部分减少动物的使用量，无法完全脱离对动物实验的依赖。以目前唯一被验证可用于测试急性口服毒性的新方法——3T3中性红成纤维细胞光毒替代试验为例^［14］，其作用只能是通过为在体实验提供起始剂量参考来减少实验动物的使用数量，并不能完全替代动物实验，因此该方法也仅能作为测试策略或“证据权重法”的一部分，无法单独用于评估被试品的安全性。另一个动物替代技术是经济合作与发展组织（The Organisation for Economic Cooperation and Development，OECD）推出的皮肤致敏整合法（OECD TG 497）^［15］，从提出到列入国际认可的测试指南耗时整整十年。由此可见，动物实验替代虽然是我们追求的最终目标，但完全替代仍是遥不可及。

事实上，早在1996年，化妆品行业就将“无虐待动物”认证纳入市场推广；欧盟发布相关禁令后，“无动物实验”的标签更加普及，却也放大了消费者对替代技术成熟度的误解。由于这类片面宣传占据了主导地位，公众误以为替代方法已足够成熟，购买时高度关注“无动物实验”标签。同时，由于社会对动物福利保护的高度关注，“是否进行动物实验”成了舆论讨论的焦点。然而，“是否已有或正在研发足以替代动物实验的其他方法”这一问题，却往往被人们忽视。若缺乏科学普及和公众教育，消费者可能会误以为“所有动物实验都可以说停就停”。然而现实是，如果目前尚无完善的替代方案，贸然放弃动物实验只会带来更大的安全隐患。

由此可见，加强对公众的科普，把社会讨论的焦点从“做没做动物实验”转向“替代技术如何验证、何时落地”尤其重要。当前公众的注意力仍过度集中于前者，而对替代技术的成熟度缺乏足够认知。为了避免这种本末倒置的现象，需要科研工作者、监管部门与产业界通力合作，共同加大资源投入，并系统推进药物安全性评价的替代方案开发与推广验证。

综上所述，FDA公告提出的“减少并优化动物实验”方向本身值得肯定；科学研究也理应朝着更人道、更经济、更精准的方向迈进。但在“无替代”之前，谈“取消”无异于缘木求鱼。只有建立充分可靠的新方法学并构建数据库支撑，才能逐步降低动物实验占比，最终实现完全替代；反之，便会陷入“新屋未成、旧屋先拆”的窘迫境地，既牺牲科学严谨性，也无法真正保障消费者与患者安全。

作为全球最具影响力的药品监管机构之一，美国FDA的决策向来是各国法规的风向标。若仓促放宽动物实验要求，可能导致其他地区在药物审批标准上盲目跟进，带来监管混乱。毕竟科学稳健才是药品安全的基石，在NAMs未成熟前，应循序渐进、可量化地减少动物实验，而非以一句“全面取消”的口号为公众制造不切实际的期待。欧盟化妆品禁令的经验表明，要真正替代动物实验，需要投入巨额资金、庞大人力和漫长时间；而在单克隆抗体这类对安全与有效性要求极高的药物领域，“一刀切”地取缔动物实验很可能会产生难以估量的风险。

因此，科学界尤其是实验动物科技界有责任让公众了解动物实验替代的实践进程及其内涵。事实上，就目前而言，尚无替代，何谈取消？

孙强 . 无替代，何谈取消[J]. 实验动物与比较医学, 2025, 45(3): 376-378. DOI: 10.12300/j.issn.1674-5817.2025.064.